Constitutional Mismatch Repair Deficiency – Definition

Die Konstitutionelle Mismatch Repair-Defizienz (CMMRD; OMIM #276300) resultiert aus biallelischen Keimbahnmutationen von Mismatch-Reparatur-Genen und ist ein seltenes, hoch-aggressives, bereits im Kindesalter zu malignen Erkrankungen führendes Krebsprädispositionssyndrom, welches für Leukämien oder Lymphome, Hirntumore, Lynch-Syndrom-assoziierte Tumore und anderen Neoplasien prädisponiert. Daneben können auch Keimbahndeletionen im EPCAM-Gen (upstream des MSH2-Gens) zu einer Hypermethylierung des MSH2-Promotors und folglich zum Fehlen von MSH2 führen und damit eine CMMRD auslösen.

Synonyme:

Constitutional mismatch repair deficiency

Gen:

MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 (Mismatch-Reparatur-Gene, MMR-Gene),

TACSTD1 (EPCAM-Gen)

Gen­produkte:

MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 (Mismatch-Reparatur-Proteine),

EPCAM

Funktion:

Korrektur fehlerhaft replizierter Basenpaare sowie kleiner Insertionen/Deletionen in der DNA

Erb­gang:

autosomal-rezessiv

Prävalenz:

unbekannt, die Inzidenz ist in Regionen mit hoher Konsanguinitätsrate erhöht

Genotyp-Phänotyp-Korrelation:

Bisher nicht vollständig geklärt. Biallelische Keimbahnmutationen der MMR-Gene zeigen häufig das phänotypische Bild einer Neurofibromatose Typ 1, verbunden mit verschiedenen, bereits im Kindesalter auftretenden Krebserkrankungen.

Mutationen in MSH6 und PMS2 sind dabei deutlich häufiger und führen zu einem anderen klinischen Bild als Mutationen in MLH1 und MSH2. Letztere führen häufiger zu hämatologischen Krebserkrankungen und das durchschnittliche Alter bei der ersten Krebsdiagnose ist geringer als bei Trägern biallelischer Mutationen in MSH6 oder PMS2. Patient:innen mit Mutationen in MSH6 oder PMS2 neigen vor allem zu Lynch-Syndrom (LS)-assoziierten Krebserkrankungen sowie Hirntumoren und entwickeln nach überlebter erster Krebserkrankung meist eine weitere.

Aufgrund der geringen monoallelen Penetranz von PMS2 und MSH6 haben erkrankte Kinder nicht selten unbeeinträchtigte Eltern, obwohl diese Träger des defekten Gens sind.

Penetranz:

Extrem hoch; die meisten Kinder erreichen das Erwachsenenalter nicht.

Für genauere Angaben sind Langzeitbeobachtungen mit deutlich mehr Patient:innen erforderlich.

Übersicht der Kapitel auf dieser Seite:

  • Wie hoch ist das Krebsrisiko?

  • Was ist über die Entstehung bekannt?

  • Gibt es eine Therapie?

  • Medizinische Maßnahmen zur Früherkennung

  • Constitutional Mismatch Repair Deficiency – was Sie selber tun können
  • Links (z.B. von Selbst­hilfe­gruppen) und weitere Informationen
  • Klinische Präsentation

  • Besonderheiten bei der Behandlung

  • Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen

  • Weitere Informationen (z.B. Links von Selbsthilfegruppen)

Constitutional Mismatch Repair Deficiency – Diagnosestellung

Die Diagnose CMMRD sollte in Betracht gezogen werden bei Krebspatient:innen, die gleichzeitig eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Café-au-lait-Flecken und/oder andere NF1-typische Hautveränderungen und/oder hypopigmentierte Hautläsionen
  • Konsanguine Eltern
  • Positive Familienanamnese hinsichtlich LS-assoziierter Tumore
  • Zweite Krebserkrankung
  • Geschwisterkind mit Krebserkrankung im Kindesalter

Diagnostik-Protokoll von „Care for CMMRD (C4CMMRD)“

Das europäische Konsortium „Care for CMMRD (C4CMMRD)“ entwickelte daneben ein Diagnostik-Protokoll, nach dem der Verdacht auf das Vorliegen einer CMMRD bei 3 oder mehr Punkten besteht. Falls mehr als eins der folgenden Erkrankungen oder Merkmale vorliegt, müssen entsprechende Punkte addiert werden.

Krebserkrankungen / vorherige Krebserkrankungen: eine ist obligatorisch

LS-assoziierte Tumore im Alter <25 Jahre 3 Pkt.
Multiple Adenome des Darms im Alter <25 Jahre ohne APC/MUTYH-Mutation(en)
oder einzelnes Adenom mit high-grade Dysplasie im Alter <25 Jahre
3 Pkt.
Gliom WHO Grad III oder IV im Alter <25 Jahre 2 Pkt.
NHL der T-Linie oder sPNET 2 Pkt.
Jede Krebserkrankung im Alter <18 Jahre 1 Pkt.

Abkürzungen in der Tabelle: LS, Lynch-Syndrom; NHL, Non-Hodgkin-Lymphom; sPNET, supratentorieller primitiver neuroektodermaler Tumor; NF1, Neurofibromatose Typ 1

Zusätzliche Merkmale: optional

Klinische Zeichen einer NF1 und/oder ≥2 hyperpigmentierte und/oder hypopigmentierte
Hautveränderungen Ø >1cm am Patienten
2 Pkt.
Vorliegen eines LS bei einem erst- oder zweitgradig Verwandten 2 Pkt.
Krebserkrankung aus dem LS-Spektrum* im Alter <60 Jahre bei einem erst-, zweit- oder drittgradig Verwandten 1 Pkt.
Geschwisterkind mit Krebserkrankung aus dem LS-Spektrum*, high-grade Gliom, sPNET oder NHL 2 Pkt.
Geschwisterkind mit jeder Art von Krebserkrankung im Kindesalter 1 Pkt.
Multiple Pilomatrixome am Patienten 2 Pkt.
Ein Pilomatrixom am Patienten 1 Pkt.
Corpus-callosum-Agenesie oder nicht-Therapie-induziertes Kavernom am Patienten 1 Pkt.
Konsanguine Eltern des Patienten 1 Pkt.
Fehlen/verminderte Spiegel von Ig2/4 und/oder IgA 1 Pkt.

*Kolorektales Karzinom, Endometrium-, Dünndarm-, Ureter-, Nierenbecken-, Gallengangs-, Magen-, Blasenkarzinom
Abkürzungen in der Tabelle: LS, Lynch-Syndrom; NHL, Non-Hodgkin-Lymphom; sPNET, supratentorieller primitiver neuroektodermaler Tumor; NF1, Neurofibromatose Typ 1

Genetische Diagnostik

Immunhistochemie der Mismatch-Reparaturproteine in Tumormaterial oder bei hämatologischen Krebserkrankungen bzw. gesunden Personen mit Verdacht auf CMMRD aus einer Hautbiopsie. Das schlecht anzufärbende Protein ist das Protein, welches möglicherweise eine Mutation trägt.

Eine Screening-Methode in peripherem Blut ist der gMSI Test. Dieser Test wird in speziellen Laboren angeboten (z.B. Prof. Wimmer in Innsbruck) und eignet sich als schnelles Screening für Defekte in MSH2, MLH1 und PMS2. MSH6 Defekte entgehen dieser Methode, jedoch werden auch hier Screening-Methoden entwickelt.

Die Diagnose sollte durch eine Mutationsanalyse der vier MMR-Gene verifiziert werden. Dadurch können sowohl homozygote als auch heterozygote Träger:innen der Mutation identifiziert werden.

Differentialdiagnosen

  • Lynch-Syndrom
  • Neurofibromatose Typ 1

Klinische Präsentation

Charakteristisch für die CMMRD ist das frühe Auftreten von Krebserkrankungen im Kindes- oder jungen Erwachsenenalter, dabei liegt das Durchschnittsalter bei der ersten Krebserkrankung bei 7,5 Jahren. Das mittlere Überleben nach der Diagnosestellung der ersten Krebserkrankung liegt bei 30 Monaten.

Hämatologische Krebserkrankungen
(Durchschnittsalter bei Erstdiagnose 6,6 Jahre)

  • NHL, v.a. T-lymphoblastisches NHL, und andere Lymphome
  • Akute lymphoblastische Leukämie (ALL), v.a. T-Zell-ALL
  • Akute myeloische Leukämie (AML)
  • Atypische chronisch myeloische Leukämie

Hirntumore
(Durchschnittsalter bei Erstdiagnose 10,3 Jahre)

  • Glioblastom und andere astrozytische Tumore
  • Supratentorieller primitiver neuroektodermaler Tumor
  • Medulloblastom

Lynch Syndrom-assoziierte Krebserkrankungen

  • Kolorektales Karzinom
  • Dünndarmkarzinome
  • Endometrium-/Ovarialkarzinom
  • Ureter-/Nierenbeckenkarzinom

Andere

  • Sarkome (Osteosarkom, Rhabdomyosarkom)
  • Neuroblastom
  • Wilms-Tumor
  • Infantile Myofibromatose
  • Mammakarzinom
  • Primitiv neuroektodermaler Tumor des Ovars

Besonderheiten bei der Behandlung

Für die Behandlung von CMMRD-Patient:innen gibt es bislang kein standardisiertes Vorgehen. Anders als bei anderen Syndromen mit defekter DNA-Reparatur wurde bei der CMMRD bislang keine erhöhte Zytotoxizität als Folge einer Radio- oder Chemotherapie beobachtet. Zu beachten ist dagegen die bestehende Therapieresistenz bei der Verwendung von Zytostatika wie Mercaptopurin und Temozolomid, die ein adäquates Mismatch-Reparatur-System nutzen, um ihre Wirkung zu entfalten. Alkylierende Substanzen oder Anthrazykline haben dagegen keine eingeschränkte Wirksamkeit und können für die Behandlung von Patient:innen mit CMMRD in Betracht gezogen werden.

Des Weiteren konnten in Einzelfällen signifikante Effekte bei der Therapie rezidivierender Glioblastome unter dem Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren erreicht werden.

Beratung

Eltern betroffener Kinder sollte eine genetische Beratung angeboten werden im Hinblick auf ein Wiederholungsrisiko von 25% sofern beide Elternteile heterozygot getestet werden. Daneben sollte eine genetische Testung und die damit verbundene genetische Beratung aller Familienmitglieder überdacht werden.

Diagnose Constitutional Mismatch Repair Deficiency. Wie geht es weiter?

Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.

Diagnose Constitutional Mismatch Repair Deficiency. Wie geht es weiter?

Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen

Ziel bei der Betreuung von Patient:innen mit CMMRD ist die möglichst frühe Erkennung von Krebserkrankungen oder deren Vorstufen, so dass eine frühzeitige therapeutische Intervention erfolgen kann. Dabei spielen die klinische Untersuchung sowie verschiedenen apparative und laborchemische Untersuchungen eine wichtige Rolle.

Das europäische Konsortium „Care for CMMRD (C4CMMRD)“ und das International Biallelic Mismatch Repair Deficiency Consortium (BMMRD) haben auf Grundlage aktuell verfügbarer Daten zu Krebserkrankungen bei CMMRD und jeweiligem Krankheitsbeginn ein Protokoll zu Früherkennungsuntersuchungen von CMMRD-Patient:innen entwickelt.

Kinder und Jugendliche

Hirntumore

  • Kraniale MRT ab Diagnose CMMRD alle 6 Monate (nicht durch Ganzkörper-MRT zu ersetzen) und bei klinischem Verdacht
  • Sonographie durch die offene Fontanelle ist kein adäquater Ersatz für MRT

Diverse Tumore

  • Ganzkörper-MRT ab 6 Jahren (oder sobald ohne Anästhesie durchführbar) einmal jährlich (kann kraniale MRT nicht ersetzen)

Leukämien

  • Großes Blutbild ab 1 Jahr alle 6 Monate

Lymphome

  • Sonographie-Abdomen ab 1 Jahr alle 6 Monate (kann im Wechsel mit Ganzkörper-MRT erfolgen)

Gastrointestinale Tumore

  • Koloskopie ab 6 Jahren einmal jährlich; ab dem Auftreten von Polypen alle 6 Monate
  • Ösophagogastroduodenoskopie sowie Kapselendoskopie ab 8 Jahren einmal jährlich
  • Präventive Kolektomie abhängig von der Zahl der Polypen und deren Grad der Dysplasie

Erwachsene

Tumore des Genitaltraktes und der Harnwege

  • Gynäkologische Untersuchung, transvaginale Sonographie, Endometriumbiopsie (Pipelle-Methode), Urinzytologie, Urin-Stix ab 20 Jahren einmal jährlich (siehe LS-Leitlinien)

Constitutional Mismatch Repair Deficiency – weitere Informationen

Offene klinische Studien / Register