Ornithine Transcarbamylase Deficiency – Definition

Die Ornithin-Transcarbamylase-Defizienz (OTC-Defizienz, OMIM #311250) ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselerkrankung, die auf Mutationen im OTC-Gen beruht. Dieser Defekt im Harnstoffzyklus kann bei männlichen Neugeborenen zu schweren Enzephalopathien im Rahmen eines hyperammonämischen Komas führen. Es ist jedoch auch ein späteres Erkrankungsalter sowie ein milderer Verlauf möglich, wobei auch weibliche Personen betroffen sein können.

Synonyme:

OTC-Defizienz, OTC-Mangel, Ornithin-Carbamoyltransferase-Mangel

Gen:

OTC

Gen­produkte:

OTC

Funktion:

Teil des Harnstoffzyklus

Erb­gang:

X-chromosomal-rezessiv oder X-chromosomal-dominant

Prävalenz:

variiert je nach Studie von 1:14.000 bis 1:77.000

Genotyp-Phänotyp-Korrelation:

Missense-Mutationen resultieren bei hemizygoten Jungen in neonatalem Auftreten .

Nonsense-Mutationen, Insertionen und Deletionen, die einen Frameshift verursachen, sowie Einzelnukleotidvarianten resultieren in einem kompletten Funktionsverlust der OTC und führen bei hemizygoten Jungen zu neonatelem Auftreten.

Heterozygote weibliche Betroffene können auch zu einem späteren Zeitpunkt Symptome entwickeln.

Penetranz:

komplett bei hemizygoten männlichen Betroffenen

Übersicht der Kapitel auf dieser Seite:

  • Wie hoch ist das Krebsrisiko?

  • Was ist über die Entstehung bekannt?

  • Gibt es eine Therapie?

  • Medizinische Maßnahmen zur Früherkennung

  • Ornithine Transcarbamylase Deficiency – was Sie selber tun können
  • Links (z.B. von Selbst­hilfe­gruppen) und weitere Informationen
  • Klinische Präsentation

  • Besonderheiten bei der Behandlung

  • Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen

  • Weitere Informationen (z.B. Links von Selbsthilfegruppen)

Ornithine Transcarbamylase Deficiency – Diagnosestellung

Verdachtsdiagnose

Der Verdacht auf eine OTC-Defizienz besteht bei dem Vorliegen folgender Befunde:

Klinik – neugeborene Jungen:

  • Normal bei Geburt
  • Entwicklung einer reduzierten oralen Nahrungsaufnahme mit vermindertem Saugen
  • Akute neonatale Enzephalopathie (Lethargie, Somnolenz) mit Hyperventilation und niedriger Körpertemperatur

Klinik – Kinder, Jugendliche, Erwachsene (männlich oder weiblich):

  • Enzephalopathische oder psychotische Episoden
  • Rezidivierendes Erbrechen
  • Migräne-Kopfschmerzen
  • Reye-artiges Syndrom
  • Krampfanfälle
  • Unerklärte Zerebralparese

Familienanamnese:

Tod männlicher Neugeborener in der Familie: Innerhalb der ersten Lebenswoche an Sepsis, unerklärter Somnolenz, Nahrungsverweigerung, Tachypnoe oder schwerer Krankheit

Laborbefund:

Cave: In Deutschland wird eine OTC-Defizienz nicht im Neugeborenenscreening erfasst!

  • Plasma-Ammoniak-Konzentration: In der akuten Enzephalopathie finden sich typischerweise Plasma-Ammoniak-Spiegel von über 200µmol/L, oft sogar über 500-1000µmol/L.
  • Plasma-Aminosäuren-Konstellation: Hohe Glutamin- und sehr niedrige Citrullin-Konzentrationen sind kennzeichnend für proximale Harnstoffzyklusdefekte wie die OTC-Defizienz.
  • Urin: Erhöhte Konzentration von Orotsäure im Urin

Diagnosekriterien

Männliche Personen:

Die Diagnose „OTC-Defizienz“ gilt als gesichert bei vorliegenden o.g. klinischen und laborchemischen Befunden und/oder bei mindestens einem der folgenden Befunde:

  • Nachgewiesene hemizygote Mutation im OTC-Gen (s.u.)
  • Anormal starker Anstieg der Orotsäure-Ausscheidung nach Allopurinol-Belastungstest mit oder ohne positive Familienanamnese für OTC-Defizienz
  • Reduzierte OTC-Enzymaktivität in der Leber

Weibliche Personen:

Die Diagnose „OTC-Defizienz“ gilt als gesichert bei vorliegenden o.g. klinischen und laborchemischen Befunden und/oder bei mindestens einem der folgenden Befunde:

  • Nachgewiesene heterozygote Mutation im OTC-Gen (s.u.)
  • Anormal starker Anstieg der Orotsäure-Ausscheidung nach Allopurinol-Belastungstest mit oder ohne positive Familienanamnese für OTC-Defizienz

Eine Leberbiopsie wird bei weiblichen Personen zur Diagnostik der OTC-Defizienz nicht empfohlen.

Genetische Diagnostik

Der genetische Nachweis einer Mutation im OTC-Gen kann mittels Sequenz-Analyse und ggf. darauffolgender gezielter Deletions-/Duplikationsanalyse erfolgen. Auch Panel-Untersuchungen, in denen mehrere Gene erfasst werden, können sinnvoll sein.

Differentialdiagnosen

  • N-Acetylglutamat-Synthetase-Mangel
  • Schwerer Carbamoyl-Phosphat-Synthetase 1-Mangel
  • Citrullinämie (Arginino-Succinat-Synthetase-Mangel)
  • Argininbernsteinsäure-Krankheit (Argininosuccino-Azidurie)

Klinische Präsentation

Die OTC-Defizienz kann als schwere Erkrankung bei männlichen Neonaten (bei weiblichen Neonaten extrem selten) oder als post-neonatale Erkrankung (partieller Mangel) bei männlichen und weiblichen Personen auftreten.

Neonatales Auftreten

Typischerweise scheinen die betroffenen Kinder bei Geburt gesund zu sein, jedoch zeigen sich ab dem zweiten bis dritten Lebenstag ein zunehmender Verlust des Saugverhaltens und damit eine reduzierte Nahrungsaufnahme, Hypotonie gefolgt von Somnolenz bis hin zum hyperammonämischen Koma. Dazu kommen eine Hyperventilation, die eine respiratorische Alkalose zur Folge hat, Krampfanfälle, eine erniedrigte Körpertemperatur sowie eine schwere Enzephalopathie.

Nach einem hyperammonämischen Koma besteht weiterhin ein gesteigertes Risiko für erhöhte Ammoniak-Spiegel. In der Regel ist eine Lebertransplantation mit etwa 6 Monaten (z.T. früher) erforderlich, um weiterer Hirnschädigung vorzubeugen und die Lebensqualität zu erhöhen.

Post-neonatales Auftreten

Bei hemizygoten männlichen und heterozygoten weiblichen Betroffenen mit einer partiellen OTC-Defizienz kann sich die Erkrankung vom Säuglings- bis hin zum Erwachsenenalter erstmals manifestieren. Oft zeigen sich erste Symptome wie episodisches Erbrechen, Lethargie, Erregbarkeit, Gedeihstörung oder Entwicklungsverzögerung bei der Umstellung vom Stillen zu Formulanahrung oder Kuhmilch.

Bei Erwachsenen mit sehr milder Erkrankung zeigen sich erste Symptome meist nach einem Auslöser wie größeren Verletzungen, postoperativ, postpartal, während einer Krebstherapie, nach langem Fasten, proteinreicher Diät, hochdosierter Steroidtherapie oder einer fieberhaften Erkrankung.

Heterozygote weibliche Betroffene

Heterozygote weibliche Betroffene können sich phänotypisch asymptomatisch zeigen, aber auch mit signifikanten Symptomen. Der Ausprägungsgrad ist abhängig von der Inaktivierung des X-Chromosoms. Etwa 15% dieser Betroffenen entwickeln im Laufe ihres Lebens Symptome.

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Das Risiko für die Entwicklung eines HCC ist wahrscheinlich v.a. bei den Patient:innen erhöht, die eine langzeitige Leberschädigung aufweisen und nicht transplantiert wurden.

Besonderheiten bei der Behandlung

Die Behandlung sollte interdisziplinär unter Beteiligung der entsprechenden Fachdisziplinen erfolgen.

In der Akutphase sollte der Ammoniakspiegel so rasch wie möglich gesenkt werden. Therapie der Wahl hierzu ist sowohl bei Neugeborenen als auch bei älteren Patient:innen die Hämodialyse. Darüber hinaus kann eine Therapie mit Ammoniak-bindenden Medikamenten erfolgen.

Die Langzeitbehandlung beinhaltet eine restriktive Proteinzufuhr sowie die Therapie mit Ammoniak-bindenden Medikamenten.

In der Folge von hyperammonämischen Krisen oder eines hyperammonämischen Komas kann eine Lebertransplantation erforderlich sein.

Diagnose Ornithine Transcarbamylase Deficiency. Wie geht es weiter?

Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.

Diagnose Ornithine Transcarbamylase Deficiency. Wie geht es weiter?

Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen

Zu Beginn einer Therapie sollten regelmäßig Plasma-Ammoniak-Spiegel gemessen werden: Zunächst mindestens alle zwei Wochen, dann im Verlauf weiter ausgedehnt bis hin zu alle vier Monate.

Zu Beginn der Therapie sollte eine Plasma-Aminosäuren-Analyse durchgeführt werden: Zunächst mindestens alle zwei Wochen, dann im Verlauf weiter ausgedehnt bis hin zu alle vier Monate.

Leberfunktionstests abhängig von Symptomen alle 3-6 Monate oder häufiger bei Erhöhung

Neuropsychologische Untersuchungen zu Zeitpunkten, an denen Meilensteine der Entwicklung erreicht sein sollten (z.B: mit 6-9 Monaten, 18 Monaten, 3 Jahren)

Fasten, Stress, sowie eine medikamentöse Therapie mit Valproat, Haloperidol oder die systemische Gabe von Kortikosteroiden sollte vermieden werden.

Das Bewusstsein für ein möglicherweise erhöhtes Risiko für ein HCC sollte bei den Patient:innen geschaffen werden. Eine gezielte Krebsfrüherkennung wird nicht empfohlen.

Ornithine Transcarbamylase Deficiency – weitere Informationen

Offene klinische Studien / Register