Definition

Die Ataxia-Teleangiectasia (A-T, OMIM #208900) ist eine Erkrankung aus der Gruppe der DNA-Reparatur-Defekte, die in der Regulation zentraler Proteine der Signalkaskade zwischen Erkennung und Reparatur von DNA-Schäden, einschließlich der Tumorsuppressorproteine p53, BRCA1, CHEK2 und NBS1, eine wichtige Rolle spielt. Die A-T ist charakterisiert durch eine erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung und eine progressive neurologische Symptomatik. Im Rahmen der Krebsprädisposition stehen NHL und ALL im Vordergrund.

Eckdaten

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Synonym A-T
Gen ATM (Ataxia telangiectasia mutated)
Genprodukt Phosphatidylinsositol-3 Kinase (PI3) Protein Familie
Funktion ATM Kinase. Durch die Mutation in ATM kommt es zu einer Down-Regulation der Expression und Funktion der ATM-Kinase, was in einer fehlerhaften DNA-Reparatur Signalkaskade mündet und zu einer Akkumulation von DNA-Strangbrüchen führt und eine genetische Instabilität, insbesondere durch ionisierende Bestrahlung, mit sich bringt.
Erbgang Autosomal-rezessiv
Prävalenz 1:40.000-1:100.000
Genotyp-
Phänotyp-
Korrelation
c.5762-1050A>G langsamerer neurologischer Verlauf, spätere Manifestation, intermediäre Radiosensitivität, geringes bis kein erhöhtes Krebsrisiko
c.1A>G, c.7271T>G, c.8147T>C, c.8494C>T u.a. milder Phänotyp, längeres Überleben, erhöhtes Krebsrisiko
Penetranz Hoch. Erste neurologische Symptome beginnen im Alter von 2-4 Jahren, mit 10 Jahren sind die meisten Kinder rollstuhlpflichtig.
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Diagnose

Hinweisende Befunde

  • Abnormes Neugeborenen-Screening (für reduzierte T-Zell-Rezeptor Exzision Circle Level, TRECs)

  • Erhöhtes AFP (Alpha-Fetoprotein)

  • Reduzierte IgA, IgE und IgG2 Level (60-80%)

  • Schlechte Antikörper-Response auf Pneumokokken-Vakzine

  • Karyotyp mit t(7;14)-Translokation (5-15%)

  • Zerebelläre Hypoplasie in der MRT

  • Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung

Diagnosesicherung

  • Molekulargenetische Testung (Single-Gen- oder Multi-Gen-Panel): Biallelisch pathogene ATM-Variante (homozygot oder compound heterozygot)

  • Immunoblot (ATM-Protein vermindert oder nicht nachweisbar)

Differentialdiagnosen

  • Nijmegen-Breakage-Syndrome (NBS)

  • MRE11-Defizienz-Ataxie

  • RAD50-Defizienz

  • RNF168-Defizienz

Klinische Präsentation

Klassische A-T

  • Progressive zerebelläre Ataxie, beginnend zwischen 1.-4. Lebensjahr

  • Konjunktivale Teleangiektasien

  • Okulomotorische Apraxie

  • Choreoathetose

  • Immundefizienz

  • Infektneigung

Nicht klassische A-T

  • A-T mit Beginn spinaler Muskelatrophie im Erwachsenenalter

  • A-T mit early-onset Dystonie

Weitere Befunde

  • Vorzeitiges Altern mit grauen Haarsträhnen

  • Endokrine Auffälligkeiten mit der Entwicklung eines insulin-resistenten Diabetes mellitus und vorzeitiger Ovarialinsuffizienz

Assoziierte Tumorprädisposition

  • NHL

  • ALL

  • Bei Heterozygotie (z.B. der Eltern) erhöhtes Risiko für Mamma- und Ovarial-Karzinom, Magen-Karzinom, Melanome, Leiomyome, Sarkome

Besonderheiten bei der Behandlung

Vermeidung/Reduktion von ionisierender Strahlung und Röntgenuntersuchungen, wenn klinisch vertretbar.

Die Therapie von etwaigen Neoplasien sollte vor dem Hintergrund einer erhöhten Therapietoxizität, insbesondere bei Kindern, entsprechend angepasst werden (Dosisreduktion, längere Therapieintervalle).

Testung der Eltern bei Neudiagnose einer A-T dringend empfohlen, da bei Heterozygotie ebenfalls ein erhöhtes Krebsrisiko besteht.

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten

Empfehlungen zur Früherkennung

Evidenzbasierte Standards für ein Tumorscreening fehlen, insbesondere in der Kindheit. Nachfolgend finden Sie die Empfehlungen aus dem AACR-Konsensus-Meeting von Oktober 2016.

  • Hämato-Onkologie: Anamnese, klinische Untersuchung, jährliches Blutbild, metabolisches Profil inklusive LDH (Lactatdehydrogenase)

  • Immunologie: Monitoring der Immunglobulinlevel entsprechend immunologischer Empfehlungen

  • Dermatologie: Jährliches Hautscreening

  • Pulmonologie: Baseline-Untersuchung, pulmonologische Funktionstestungen entsprechend klinischem Bedarf

  • Gastroenterologie/Nutrition: Baseline-Untersuchung, bei Bedarf Schlucktests, Nahrungssupplementation

  • Endokrinologie: Jährliches Diabetes-Screening

  • Neurologie: Supportivmedikation

  • Orthopädie: Jährliche Skoliose-Evaluation

  • Zahnarzt: Halbjährliche Kontrollen

Weitere Informationen

Offene klinische Studien / Register

  • ESID (European Society for Immunodeficiencies) Registry, Freiburg

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