Ataxia Telangiectasia

Ataxia Telangiectasia 2018-02-28T13:17:22+00:00

Definition

Die Ataxia Teleangiectasia (A-T) ist eine Erkrankung aus der Gruppe der DNA-Reparatur-Defekte, die in der Regulation zentraler Proteine der Signalkaskade zwischen Erkennung und Reparatur von DNA-Schäden, einschließlich der Tumorsuppressorproteine p53, BRCA1, CHEK2 und NBS1, eine wichtige Rolle spielt. Die A-T ist charakterisiert durch eine erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung und eine progressive neurologische Symptomatik. Im Rahmen der Krebsprädisposition stehen NHL und ALL im Vordergrund.

Eckdaten

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Synonym A-T; OMIM #208900
Gen ATM (Ataxia telangiectasia mutated)
Genprodukt Phosphatidylinsositol-3 Kinase (PI3) Protein Familie
Funktion ATM Kinase. Durch die Mutation in ATM kommt es zu einer Down-Regulation der Expression und Funktion der ATM-Kinase, was in einer fehlerhaften DNA-Reparatur Signalkaskade mündet und zu einer Akkumulation von DNA-Strangbrüchen führt und eine genetische Instabilität, insbesondere durch ionisierende Bestrahlung, mit sich bringt.
Erbgang Autosomal-rezessiv
Prävalenz 1:40.000-1:100.000
Genotyp-
Phänotyp-
Korrelation
c.5762-1050A>G langsamerer neurologischer Verlauf, spätere Manifestation, intermediäre Radiosensitivität, geringes bis kein erhöhtes Krebsrisiko
c.1A>G, c.7271T>G, c.8147T>C, c.8494C>T, u.a. milder Phänotyp, längeres Überleben, erhöhtes Krebsrisiko
Penetranz Hoch. Erste neurologische Symptome beginnen im Alter von 2-4 Jahren, mit 10 Jahren sind die meisten Kinder Rollstuhlpflichtig.
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Diagnose

Hinweisende Befunde

  • Abnormes Neugeborenen-Screening (für reduzierte T-Zell-Rezeptor Exzision Circle Level, TRECs)

  • Erhöhtes AFP (alpha feto protein)

  • Reduzierte IgA, IgE und IgG2 Level (60-80%)

  • Schlechte Antikörper-Response auf Pneumokokken-Vakzine

  • Karyotyp mit t(7;14) Translokation (5-15%)

  • Zerebelläre Hypoplasie in der MRT

  • Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung

Diagnosesicherung

  • Molekulargenetische Testung (Single-gen oder multi-gen panel): biallelisch pathogene ATM Variante (homozygot oder compound heterozygot)

  • Immunoblot (ATM Protein vermindert oder nicht nachweisbar)

Differentialdiagnosen

  • Nijmegan breakage syndrome (NBS)

  • Mre11-deficient ataxia

  • RAD50 deficiency

  • RNF168 deficiency

Klinische Präsentation

Klassische A-T

  • Progressive cerebelläre Ataxie, beginnend zwischen 1.-4. Lebensjahr

  • Konjunktivale Teleangiectasien

  • Okulomotorische Apraxie

  • Choreoathetose

  • Immundefizienz

  • Infektneigung

Nicht klassische A-T

  • A-T mit Beginn spinaler Muskelatrophie im Erwachsenenalter

  • A-T mit early-onset Dystonie

Weitere Befunde

  • Vorzeitiges Altern mit grauen Haarsträhnen

  • Endokrine Auffälligkeiten mit der Entwicklung eines insulin-resistenten Diabetes mellitus und vorzeitiger Ovarialinsuffizienz

Assoziierte Tumorprädisposition

  • NHL

  • ALL

  • Bei Heterozygotie (z.B. der Eltern) erhöhtes Risiko für Mamma- und Ovarial-Karzinom, Magen-Karzinom, Melanome, Leiomyome, Sarkome

Besonderheiten bei der Behandlung

Vermeidung/ Reduktion von ionisierender Strahlung und Röntgenuntersuchungen, wenn klinisch vertretbar.

Die Therapie von etwaigen Neoplasien sollte vor dem Hintergrund einer erhöhten Therapietoxizität, insbesondere bei Kindern, entsprechend angepasst werden (Dosisreduktion, längere Therapieintervalle).

Testung der Eltern bei Neudiagnose einer A-T dringend empfohlen, da bei Heterozygotie ebenfalls ein erhöhtes Krebsrisiko besteht.

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten

Empfehlungen zur Früherkennung

Evidenzbasierte Standards für ein Tumorscreening fehlen, insbesondere in der Kindheit. Nachfolgend finden Sie eine Empfehlung aus dem Konsensus Meeting des AACR von Okt. 2016

  • Hämato-Onkologie: A&U, jährliches BB, Metabolisches Profil, inklusive Lactatdehydrogenase (LDH)

  • Immunologie: Monitoring der Immunglobulinlevel entsprechend immunologischer Empfehlungen

  • Dermatologie: Jährliches Hautscreening

  • Pulmonologie: Baseline-Untersuchung, pulmonologische Funktionstestungen entsprechend klinischem Bedarf

  • Gastroenterologie/ Nutrition: Baseline-Untersuchung, bei Bedarf Schlucktests, Nahrungssupplementation

  • Endokrinologie: Jährliches Diabetesscreening

  • Neurologie: Supportivmedikation

  • Orthopädie: Jährliche Skoliose Evaluation

  • Zahnarzt: halbjährliche Kontrollen

Weitere Informationen

Offene klinische Studien/ Register

  • ESID (European Society for Immunodeficiencies) Registry, Freiburg

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