Definition

Das Beckwith-Wiedemann-Syndrom (BWS; OMIM #130650) ist eine Multisystemerkrankung, die durch variable Charakteristika wie Makroglossie, prä- und postnatale Makrosomie, einseitig lateralisierten Großwuchs, neonatale Hypoglykämien und ein erhöhtes Krebsrisiko im Kindesalter, insbesondere für Nephroblastome, Hepatoblastome, Neuroblastome und Rhabdomyosarkome, gekennzeichnet ist.

Eckdaten

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Synonyme Exomphalos-Makroglossie-Gigangtismus-Syndrom (EMG)
Wiedemann-Beckwith-Syndrom (WBS)
Gen Komplexe epigenetische und intragenetische Veränderungen von elterlich geprägten (imprinted) Genen auf dem kurzen Arm von Chromosom 11(15.5-11p15.4).
Genprodukt IGF2 (Wachstumsfaktor), H19 (lange nicht-kodierende RNA), CDKN1C (Zellzyklusinhibitor), KCNQ1OT1 (lange nicht-kodierende RNA)
Funktion Komplex
Erbgang Wiederholungsrisiko und Erbgang variabel und abhängig von der molekulargenetischen Veränderung
10-15% familiär (v.a. CDKN1C-Mutationen), autosomal-dominant, hier abhängig vom Geschlecht des vererbenden Elternteils, bei nicht-familiärem Auftreten insgesamt niedriges Wiederholungsrisiko
Prävalenz etwa 1:10.340 Lebendgeburten
Genotyp-
Phänotyp-
Korrelation		 Enge Korrelation für sämtliche klinischen Symptome vorhanden, Krebsrisiko bis zur Vollendung des 7. Lebensjahres:

  • IC2-Hypomethylierung 2.6% (v.a. Hepatoblastome)
  • IC1-Hypermethylierung 28.1% (v.a. Nephroblastome)
  • Uniparentale Disomie 16% (v.a. Nephroblastome)
  • CDKN1C-Mutation 6.9% (v.a. Neuroblastome)
Penetranz
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Diagnose

Zum Beckwith-Wiedemann-Syndrom-Spektrum (BWSp) gehören

  • Patienten mit klinisch diagnostiziertem BWS und Nachweis einer molekulargenetischen Veränderung in 11p15

  • Patienten mit klinisch diagnostiziertem (≥ 4 Punkte der Diagnosekriterien) BWS ohne nachgewiesene molekulargenetische Veränderungen

  • Patienten mit atypischen klinischen Symptomen und bekannter molekulargenetischer Veränderung in 11p15

  • Patienten mit einseitigem Großwuchs (lateralized overgrowth = LO), wenn sie ebenfalls eine bekannte molekulargenetische Veränderung in 11p15 aufweisen.

Klinische Diagnose

Die Diagnose kann klinisch an Hand von Haupt- und Nebenkriterien gestellt werden.
Bei ≥ 4 Punkten liegt klinisch ein klassisches BWS vor, bei ≥ 2 Punkten sollte genetische Diagnostik erfolgen. Die Hauptkriterien leiten zur Diagnose, die Nebenkriterien machen sie wahrscheinlicher.

Hauptkriterien (2 Punkte pro Symptom)

  • Makroglossie

  • Omphalozele

  • Lateralisierter Großwuchs

  • Multifokale/bilaterale Wilms Tumore oder Nephroblastomatose

  • Hyperinsulinismus (wenn postnatale Hypoglykämie (Blutglukosespiegel <50 mg/dl in ersten 6 Lebensstunden und <60 mg/dl anschließend) länger als 1 Woche andauert und/oder intensivierte Behandlung bedarf)

  • Adrenokortikale Zytomegalie, mesenchymale Planzentadysplasie, Pankreasadenomatose

Nebenkriterien (1 Punkt pro Symptom)

  • Geburtsgewicht > + 2SD

  • Fazialer Nävus flammeus

  • Polyhydramnion/Plazentomegalie

  • Ohrfalten/Ohrgrübchen

  • Transiente Hypoglykämie/Hyperinsulinismus

  • Typische BWS-Tumore (Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, unilateraler Wilmstumor, Hepatoblastom, Adrenokortikales Karzinom, Phäochromozytom)

  • Nephromegalie/Hepatomegalie

  • Nabelhernie/Rektusdiastase

Genetische Diagnostik

Die Chromosomenregion auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 (15.5-11p15.4) beherbergt zwei funktionell unabhängige Domänen mit eigener Imprinting-Kontrollregion (H19/IGF2:IG DMR = IC1 und KCNQ1OT1:TSS DMR = IC2), deren Genexpression durch gestörte DNA-Methylierung (Hyper- und Hypomethylierung), paternale uniparentale Disomie und Punktmutationen verändert ist. Bei 80% der Patienten sind bekannte Veränderungen nachweisbar:

  • Nachweis von Hypomethylierung der maternalen IC2 in 50% der Fälle

  • Hypermethylierung der maternalen IC1 in 5-10% der Fälle

  • Paternale uniparentale Disomie in 20% der Fälle

  • Punktmutationen in CDKN1C in 5% der Fälle

  • Chromosomale Veränderungen in <5% der Fälle

Zur genetischen Diagnostik sollte zunächst das Methylierungsmuster von IC2 und IC1 und die Kopienzahlvariation (CNV = copy number variation) zumeist mittels methylierungssensitiver Multiplex-Ligationssonden-Analyse (MS-MLPA) erhoben werden. Eine IC2-Hypomethylierung, eine IC1-Hypermethylierung und eine uniparentale paternale Disomie (upd(11)pat) werden so bereits diagnostiziert. Bei unauffälligem Befund in der MS-MLPA könnten eine CDKN1C-Mutation, ein nicht detektierbares Mosaik, ein seltenes balanciertes chromosomales Rearrangement oder eine bisher unbekannte Ursache für ein BWS (bis zu 20%) vorliegen.

Differentialdiagnosen

  • Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom (Großwuchssyndrom mit Organomegalie, Bauchwanddefekten und Makroglossie)

  • Perlman-Syndrom (Pränataler Großwuchs, Hyperinsulinismus, Risiko für Wilms Tumor)

  • Costello-Syndrom (Makrosomie bei Geburt, Polyhydramnion)

Klinische Präsentation

Das BWS präsentiert sich im Kindesalter mit variabel ausgeprägtem Phänotyp der oben genannten klinischen Charakteristika.

Insbesondere durch die Makroglossie (bei 85% vorhanden) und die Hypoglykämien mit hohem Glukose-Substitutionsbedarf (bei ca. 50% vorhanden) gelingt eine klinische Diagnose teilweise bereits in der Neonatalperiode. Die Neugeborenen entwickeln sich, abgesehen von zusätzlichen Symptomen und Komplikationen (Frühgeburtlichkeit, Bauchwanddefekte, schwer zu behandelnder Hyperinsulinismus), meist regelrecht und neurologisch unauffällig. Eine neurokognitive Entwicklungsverzögerung kann nach schweren neonatalen Hypoglykämie oder bei chromosomalem Rearrangement auftreten. Die Makroglossie kann durch Fütterungsschwierigkeiten, Atemwegsobstruktion und persistierende Hypersalivation zusätzliche Schwierigkeiten machen und circa 40% der Kinder erhalten eine operative Zungenverkleinerung.

Bis zur Vollendung des 7. Lebensjahres haben Kinder mit BWSp abhängig vom Genotyp ein vielfach erhöhtes Krebsrisiko, so dass engmaschige Kontrolluntersuchungen (siehe unten) empfohlen werden. Vor der Pubertät gleicht das Tumorrisiko sich dem der Normalbevölkerung an. Im Erwachsenenalter sind die klinischen Symptome häufig sehr diskret oder nicht mehr identifizierbar.

Besonderheiten bei der Behandlung

Die klinische Symptomatik der Patienten mit BWS betrifft eine Vielzahl unterschiedlicher medizinischer Fachdisziplinen (Neonatologie, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, Kinderorthopädie, Kinderonkologie) und erfordert eine interdisziplinäre Betreuung und Behandlung.

Die enge Epi-/Genotyp-Phänotyp-Korrelation insbesondere in Bezug auf das Tumorrisiko ermöglicht eine individuelle und zielgerichtete Vorsorge.

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten

Empfehlungen zur Früherkennung

Embryonale Tumoren

  • Abhängig vom Genotyp

  • Abdomen-Sonografie alle 3 Monate bis zur Vollendung des 7. Lebensjahres für alle Kinder mit BWS, außer für Kinder mit IC2-Hypomethylierung

  • Für Kinder mit IC2-Hypomethylierung werden keine Früherkennungsuntersuchungen empfohlen.

  • Kein routinemäßiges Screening des α-Fetoproteins

  • Kein routinemäßiges Screening der Urin-Katecholamine

  • Bei jeglichen klinischen Symptomen, die tumorassoziiert sein könnten oder bei elterlicher Sorge wird eine frühzeitige, niedrigschwellige Diagnostik empfohlen.

  • Die onkologische Therapie bei BWSp kann vom Standard-Regime abweichen und sollte mit jeweiligen Studienleitungen abgestimmt werden.

Körperwachstum und lateralisierter Großwuchs

  • Jährliche Messung der Körpergröße bis Abschluss des Größenwachstums, ggf. Behandlung eines Hochwuchses durch pädiatrischen Endokrinologen

  • Jährliche Untersuchung der Beinlängen bis Abschluss des Größenwachstums, bei Beinlängen-Differenz Konsultation eines Kinderorthopäden (Schuherhöhung bei Differenz bis 2 cm, Epiphysiodese bei Differenz >2 cm)

  • Bei Längendifferenzen der oberen Extremität üblicherweise keine Behandlung

Makroglossie

  • Bei Atemwegsobstruktion sollte eine ausführliche Diagnostik inklusive Polysomnographie und pulmologische Untersuchung erfolgen.

  • Bei Schwierigkeiten beim Essen oder Sprechen, persistierender Hypersalivation, Zahnfehlstellungen oder psychosozialen Problemen kann nach dem ersten Lebensjahr eine Zungenreduktions-Operation erwogen werden.

Bauchwanddefekte

  • Behandlung nach üblichem Standard, keine spezifische Empfehlung für BWS

Hypoglykämie

  • Monitoring der postnatalen Blutglukosespiegel für 48 Stunden, bei Hypoglykämien ggf. Überwachung auf einer neonatale Intensivstation

  • Diagnostischer Fastentest (Messung von Glukose, Insulin, Ketonen nach 6 Stunden (4 Stunden bei Frühgeborenen) Nüchternheit)

  • Behandlung der Hypoglykämie/des Hyperinsulinismus nach üblichem Standard

Kardiale Fehlbildungen

  • Kardiopulmonale Untersuchung bei Diagnosestellung, bei klinischen Auffälligkeiten Konsultation eines Kinderkardiologen zur Echokardiografie

  • Bei Vitien Behandlung nach üblichem Standard

Neurologische Entwicklung

  • Regelmäßige Untersuchung der kognitiven Fortschritte (Risikofaktoren für verzögerte neurologische Entwicklung assoziiert mit BWS sind postnatale Hypoglykämien, Frühgeburtlichkeit und Träger von chromosomalen Rearrangements)

  • Bei neurologischen Symptomen sollte eine MRT des Schädels durchgeführt werden.

Renale Komplikationen

  • Screening für renale oder urologische Fehlbildungen durch klinische Untersuchung und Sonografie bei Diagnosestellung, bei Auffälligkeiten kindernephrologische Vorstellung und Behandlung nach üblichem Standard

  • Erneute ausführliche Untersuchung (klinische Untersuchung, Messung des Blutdrucks und Sonografie) bei Transition

Spätfolgen

  • Zum Zeitpunkt der Transition (16-18 Jahre) sollten erneut kontrollbedürftige Symptome/Komplikationen erfasst werden, um ein Follow-up sicherzustellen.

  • Jugendliche sollten auf die Möglichkeit der genetischen Beratung vor der Familienplanung hingewiesen werden.

Psychosoziale Aspekte

  • Psychosoziale Begleitung sollte niedrigschwellig angeboten werden.

  • Bei Diagnosestellung sollte möglichst der Kontakt zu einer Selbsthilfegruppe bzw. betroffenen Familien angeboten werden.