Dyskeratosis congenita

Dyskeratosis congenita 2018-03-07T11:54:39+00:00

Definition

Die Dyskeratosis congenita ist eine Telomeropathie, die durch die klinisch klassische Triade von Nageldystrophien, oraler Leukoplakie und Pigmentstörungen im Bereich der oberen Thoraxapertur und cervikal charakterisiert ist. Es besteht ein erhöhtes Risiko für ein progressives Knochenmarksversagen und die Entwicklung myeloischer Neoplasien, solider Tumore sowie einer pulmonalen Fibrose. Die Klinik ist variable und oftmals liegt die klassische Trias nicht vor.

Eckdaten

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Synonyme DC, Telomeren-Syndrome, Zinsser-Cole-Engman Syndrom, (OMIMs: #127550, #30500, #615190, #613987, #613989)
Gene ACD, CTC1, DKC1, NHP2, NOP10, PARN, RTEL1, TERC, TERT, TINF2, WRAP53 (30% mit klinischer DC sind aktuell genetisch noch nicht klassifiziert)
Genprodukte Alle Genprodukte spielen in der Telomerbiologie eine Rolle. TERC kodiert für eine RNA.
Funktion Stabilität und Erhalt der Telomere, die ihrerseits essentiell für die chromosomale Stabilität sind.
Erbgang
  • X-gebunden: DKC1
  • Autosomal-dominant: TERC und TINF2
  • Autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv: ACD, RTEL1, TERT
  • Autosomal-rezessiv: CTC1, NHP2, NOP10, PARN, und WRAP53
Prävalenz In 2015 weltweit mindestens 400 Familien.
Genotyp-
Phänotyp-
Korrelation
Umfassende Studien fehlen. Schwere Verlaufsformen (kürzere Telomere als die klassische DC):

  • Hoyeraal Hreidarsson Syndrom
  • Revesz Syndrom
Penetranz Bislang nicht gut verstanden. Hohe interindividuelle und innerfamiliäre Variabilität, und bei altersabhängigen Symptombeginn, scheinbare inkomplette Penetranz. Phänomen der Antizipation.
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Diagnose

Klassische DC Diagnose-Trias (nicht präsent in allen DC-Patienten)

  • Nageldysplasien

  • Pigmentstörungen, cervikal/ obere Thoraxapertur

  • Orale Leukoplakie

Diagnostik

  • Leukozyten Telomer-Längen-Testung (Multicolor flow-FISH, PCR oder Restriktionsfragmentanalyse). Eine Lymphozyten Telomerlänge unterhalb der ersten Altersperzentile ist 97% sensitiv und 91% spezifisch für eine DC.

  • Molekulargenetische Testung (Serial Single Gene Testung, Multigene Panel, Exom/ Genome Sequenzierung)

Differentialdiagnosen

  • Angeborene Knochenmarksversagen (Fanconi-Anämie [Link], Diamond-Blackfan Anämie, Shwachman-Diamond Syndrom)

  • Erworbene Knochenmarksversagen

  • Idiopathische pulmonale Fibrose (IPF)

  • Erkrankungen, die mit Nageldystrophien einhergehen (Nagel-Patella Syndrom, 20-Nägel Dystrophie, Keratodermie mit Nageldystrophie und sensomotorischer Neuropathie, Poikilodermie mit Neutropenie).

Klinische Präsentation

Typische Präsentation

  • Progredientes Knochenmarksversagen: Thrombopenie, Leukopenie, Anämie (50% bis zum 40.LJ)

  • Lunge: idiopathische pulmonale Fibrose (65%), Bronchiolitis obliterans, chronische Hypersensitivitätspneumonien, Emphyseme

  • Leber: histologisches heterogenes Bild einer Inflammation, Hämochromatose, Hepatozytennekrose, Fibrose, noduläre regenerative Hypoplasie

  • Dermatologie: Nageldystrophien, Pigmentstörungen, Hyperhidrose

  • Wachstum & Entwicklung: kleine Statur, Wachstums- (auch intrauterin) und Entwicklungsretardierung

  • Auge: Epiphora, abnormes Wimpernwachstum, bilaterale exsudative Retinopathie

  • HNO: orale Leukoplakie, Taubheit (selten)

  • Kardiovaskulär: ASD, VSD, myokardiale Fibrose, dilatative Kardiomyopathie

  • Gastrointestinal: Ösophageale Stenosen, Enteropathie, Leberfibrose, Hepatopulmonales Syndrom (HPS), Gefäßektasien, teils lebensbedrohliche gastrointestinale Blutungen

  • Urogenital: Urethralstenose

  • Muskuloskelettal: Osteoporose, Osteopenie, avaskuläre Nekrosen in Schulter und Hüfte

  • Psychiatrie: Schizophrenie

  • Endokrin: Hypogonadismus

  • Immunologie: Immundefizienz

Schwere Verlaufsformen

  • Hoyeraal Hreidarsson Syndrom: frühkindlicher Beginn, zusätzlich zu den klassischen DC Merkmalen cerebelläre Hypoplasie, Entwicklungsretardierung, Immundefizienz, intrauterine Wachstumsretardierung, Knochenmarksversagen

  • Revesz Syndrom: frühkindlicher Beginn, zusätzlich zu den Merkmalen der DC bilaterale exsudative Retinopathie, intrakraniale Kalzifikationen, intrauterine Wachstumsretardierung, Knochenmarksversagen, schütteres dünnes Haar, Nageldystrophien, orale Leukoplakie

Krebsprädisposition

  • Myeloische Neoplasien (MDS, AML)

  • Plattenepithel-Karzinome und Adenokarzinome desOropharynx (HNSCC), GI-Traktes, Anogenitalbereiches

Das Risiko für eine maligne Erkrankung ist 11-fach erhöht im Vergleich zu der gesunden Bevölkerung. Auftreten ab der 3. Lebensdekade.

Besonderheiten bei der Behandlung

  • Monatliche orale Selbstkontrolle auf Schleimhautveränderungen

  • Therapie entsprechend der Manifestation

  • Androgene/ KMT bei Knochenmarksversagen

  • Vermeidung von Blutkonserven von Familienspendern, wenn eine KMT erwogen wird

  • Keine Kombiantion von Androgenen und G-CSF (Assoziation mit Milzruptur)

  • Kanzerogene Noxen meiden (Nikotin, Alkohol)

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten

Empfehlungen zur Früherkennung

Evidenzbasierte Standards für ein Tumorscreening und klinisches Management fehlen aufgrund der Rarität der Erkrankung. Nachfolgend finden Sie eine Empfehlung aus dem Konsensus Meeting des AACR vom Oktober 2016.

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Hämato-Onkologie

A&U, jährliches BB, jährliche Knochenmarkspunktion- und Stanzbiopsie bei Diagnose und entsprechend klinischer Symptome, frühzeitige Überweisung in ein Transplantationszentrum, HPV Impfung, jährliche HNO Kontrollen ab Adoleszenz (HNSCC Evaluation)

Immunologie

Monitoring der Immunglobulinlevel entsprechend immunologischer Empfehlungen

Dermatologie

Jährliches Hautscreening

Pulmologie

Baseline-Funktionstestung mit regelmäßigen Routine Follow-up

Gastroenterologie & Nutrition

Leberfunktionstestung jährlich, unter Androgentherapie häufiger (halbjährlicher Leberschall, Leberfunktionstestung 3-monatlich)

Endokrinologie

Jährliches Diabetesscreening, Wachstums Monitoring

Neurologie

cMRT Untersuchung auf cerebelläre Hypoplasie bei Diagnose, frühzeitige Supportivtherapie bei Entwicklungsretardierung

Ophthalmologie

Jährliche Untersuchungen, Monitoring und frühzeige Intervention bei Tränengangstenose

Orthopädie

Evaluation von aseptischen Knochennekrosen der Hüfte und Schulter nach Klinik

Zahnarzt

halbjährliche Kontrollen

HNO

Baseline Hörstatus

Kardiologie

Baseline Evaluation auf AV- und kardiale Malformationen

Urogenitaltrakt

Baseline Untersuchung auf urogenitale Fehlbildungen

Gynäkologie

jährliche Untersuchung
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