Fanconi-Anämie

Fanconi-Anämie 2018-03-22T09:08:05+00:00

Definition

Die Fanconi Anämie (FA) ist ein meist rezessives Chromosomen-Instabilitäts-Syndrom, welches durch kongenitale Fehlbildungen, ein progredientes Knochenmarkversagen, ein erhöhtes Krebsrisiko und endokrinologische Auffälligkeiten charakterisiert ist. Bis heute wurden 22 FA-Gene identifiziert (FANCA-W). Die korrespondierenden Genprodukte interagieren in einem komplexen Signalweg, der die Funktion hat, sogenannte “DNA interstrand cross-links“ (ICLs), zu reparieren.

Eckdaten

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Synonym FA
Gen 22 bekannte FA-Gene; FANCA (60-70%), FANCC und FANCG (je etwa ~10%)
Genprodukt Reparaturproteine
Funktion Reparatur pathologischer DNA-Brücken zwischen komplementären DNA-Strängen (inter-strand cross-links, ICL)
Erbgang FANCB – X-chromosomal
FANCR – autosomal-dominant
Alle anderen Subtypen – autosomal-rezessiv
Prävalenz 1:200.-400.000 (homozygot, bei askenasischen Juden und Afrikanern 10x häufiger); 1: 300 (heterozygot)
Genotyp-
Phänotyp-
Korrelation
Patienten mit Mutation in im Signalweg “späten “ FA Genen (z.B. FANCD1, FANCB) haben ein höheres Krebsrisiko. Patienten mit Mutationen in “frühen“ FA Genen haben einen milderen Phänotyp.
Penetranz hoch, medianes Diagnosealter 6,5 Jahre; 90% der FA-Patienten zytopen mit 40J
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Diagnose

Vorgehen bei klinischem Verdacht und bei allen angeborenen Knochenmarkversagen:

  • Testung von Lymphozyten oder Fibroblasten (vorzugsweise bei V.a. somatisches Mosaik) in Kultur auf eine erhöhte spontane Chromosomenbrüchigkeit, durch Zugabe von DNA-interkalierenden Substanzen (Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C (MMC)) Steigerung der Chromosomenbrüchigkeit möglich.

  • Durchflußzytometrie: vermehrt Zellen mit G2-Arrest

  • Molekulargenetik (Next-Generation-Sequencing -> Gen-Panel-Analyse)

  • Bestimmung der FA-Subklasse ist entscheidend zur Abschätzung des Tumorrisikos bei homo- oder heterogenen Mutationsträgern mit konsekutiven Empfehlungen zur Früherkennung, z.B. FANCD1 -> BRCA2-Mutation, bei Heterozygotie bereits deutlich erhöhtes Malignomrisiko für Mamma-und Ovarialkarzinome, bei Homozygotie -> Fanconi-Anämie

Differentialdiagnosen

  • SAA, MDS, angeborene Syndrome mit Knochenmarksversagen

  • DNA Reparatordefekte wie Nijmegen-Breakage-Syndrom, Bloom Syndrom

Klinische Präsentation

Klinische Auffälligkeiten

60-70% der FA-Patienten zeigen offensichtliche klinische Auffälligkeiten:

  • Skelettale Fehlbildungen der oberen Extremität (klassischerweise Radiusstrahl und Daumen)

  • Hautpigmentveränderungen (Hyperpigmentierungen, Hypopigmentierungen, Vitiligo)

  • Kleinwuchs

  • Mikrozephalie, kleine Augen, breite Nasenwurzel, Mikrognathie und Epikanthus charakteristischer Gesichtsausdruck bei FA-Patienten

  • Fehlbildungen der inneren Organe, vorrangig Nieren und Herz

  • Endokrinologische Störungen ( 80% der Patienten):

    • Kleinwuchs
    • Hypothyreose
    • herabgesetzte Glukosetoleranz
    • Diabetes mellitus
    • Hyperinsulinismus
  • Progredientes Knochenmarkversagen beginnend in der ersten Lebensdekade (oftmals das erste klinische Krankheitszeichen, das zu der Veranlassung weiterer Diagnostik führt)
    Bi- oder Trizytopenie im Alter von 10 Jahren bei > 80 %, mit 40 Jahren 90% der FA-Patienten (Thrombozyten <100.000/µl, Hb < 10 g/dl, absolute Neutrophilenzahl < 1000/µl)

Tumorprädisposition

Hämatologie:

MDS/ AML (kumulative Inzidenz mit 40 Jahren 30-40%, in der Regel geht der AML ein MDS voraus; Beurteilung anhand der Morphologie (Blastenvermehrung oder Zunahme der Zellularität trotz persistierender Panzytopenie), Zytogenetik und Molekulargenetik (-7, EVI1 Veränderungen, RUNX1 Mutationen)

Onkologie:

Solide Tumore (kumulative Inzidenz mit 40 Jahren 28%):

  • Plattenepithelkarzinome der Kopf- und Halsregion (Risiko 500-700fach erhöht, 65% Mundhöhle, sehr aggressiv, 2 Jahres-Überleben < 50%, weite chirurgische Exzision wenn möglich)

  • Plattenepithelkarzinome im Anogenitalbereich (insbesondere Vulvakarzinom, Risiko 2000-4000fach erhöht)

  • Lebertumore, meistens nur unter Androgentherapie benigne Leberadenome mit spontaner Regredienz nach Absetzen der Therapie, selten hepatozelluläre Karzinome

  • Medulloblastome

  • Nephroblastome

Besonderheiten bei der Behandlung

  • Bluttransfusionen/G-CSF bei therapiepflichtigen Zytopenien (eine Thrombopenie ohne aktive Blutungszeichen bedarf keiner Transfusion)

  • synthetische Androgene bei progredientem KM-Versagen

  • Knochenmarkstransplantation bei fortgeschrittenem Knochenmarkversagen oder Zeichen der Transformation

  • Wachstumshormone zur Korrektur des Kleinwuchses

  • Keine Strahlenexposition, wenn verzichtbar bei Hypersensitivität gegenüber ionisierender Bestrahlung

  • Hypersensitivität gegenüber Alkylanzien (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Mechlorethamin, Busulfan, Treosulfan, Nitrosoharnstoffe, Procarbazin und Dacarbazin, Temozolomid, Thiotepa, auch Platin-Derivate)

  • Patientenedukation hinsichtlich oraler Hygiene und monatlicher oraler Eigeninspektion auf Schleimhautveränderungen (respektive mit elterlicher Hilfe)

  • Verzicht auf Alkohol und Tabakkonsum

  • Keine Gabe von Medikamenten, welche die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen, wie nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Ibuprofen).

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten

Empfehlungen zur Früherkennung

Untersuchungsempfehlungen der AACR 2016

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Hämatologie

Regelmäßige Blutbildkontrollen, jährliche Knochenmarkbeurteilung (KMP und Biopsie) basierend auf klinischer Einschätzung, frühzeitige Überweisung an ein Transplantationszentrum

Onkologie

Halbjährliche HNO-ärztliche Früherkennungsuntersuchungen ab früher Adoleszenz, jährliche gynäkologische Vorsorge ab Menarche, HPV-Impfung für Jungs und Mädchen ab Teenagealter empfohlen

Immunologie

 Nach Empfehlung des Immunologen Monitoring der Immunglobulinwerte

Dermatologie

 Jährliche hautärztliche Untersuchung

Pulmologie

 Basisfunktionstestung mit Follow-up nach Bedarf

Gastroenterologie

 Jährliche Leberfunktionstests, häufiger unter Androgentherapie

Endokrinologie

 Jährlicher Diabetestest, Wachstumskurve

Orthopädie

Testung auf knöcherne Anlagestörung des Unterarmes und ggf. Management

Urologie

Basisuntersuchung auf Nierenfehlbildungen

Kardiologie

Basisuntersuchung auf Herzfehlbildungen

HNO-Bereich

Jährlicher Hörtest, halbjährliches Tumorvorsorgescreening ab 2. Lebensdekade

Zahnarzt

Halbjährliche Kontrollen (klinisch , kein Röntgen)
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