Definition
Das Li-Fraumeni Syndrom (LFS; OMIM #151623) ist ein hoch-aggressives und häufig bereits im Kindesalter zu Malignomen führendes Krebsprädispositionssyndrom, welches zu Knochen- und Weichteilsarkomen, verschiedenen Hirntumoren, prämenopausalem Brustkrebs, adrenokortikalem Karzinom, Leukämie und anderen Neoplasien prädisponiert.
Eckdaten
< Tabelle seitlich verschiebbar >
| Synonym | (Sarcoma Breast Leukemia and Adrenal Gland Cancer Syndrome) |
| Gen | TP53 (Tumor Protein 53, Tumorsuppressorgen) |
| Genprodukte | p53 |
| Funktion | Transkriptionsfaktor, der durch zellulären Stress (z.B. DNA Schäden) aktiviert wird und multiple anti-Tumor Signalwege reguliert |
| Erbgang | Autosomal-dominant, Neumutation (~7-25%) |
| Prävalenz | ~1:5.000, in Brasilien teils deutlich häufiger |
| Genotyp- Phänotyp- Korrelation |
Noch nicht vollständig geklärt. Es gibt Hinweise dafür, dass dominant negative Mutationen der DNA Bindungsdomäne mit dem höchsten Krebsrisiko einhergehen. Für den einzelnen Patienten lassen sich noch keine Vorhersagen anhand des Genotyps treffen. Daneben gibt es auch eine Reihe modifizierender Faktoren. |
| Penetranz | Nahezu 100 % kumulative Tumorinzidenz bis zum 70.Lebensjahr (50% für Frauen bis 31.LJ; 50% für Männer bis 46.LJ) -4% im 1. Lebensjahr -22% bis zum 5. Lebensjahr -41% bis zum 18. Lebensjahr |
< Tabelle seitlich verschiebbar >
Diagnose
Klassische Diagnosekriterien
Ein Patient mit Diagnose Sarkom im Alter ≤ 45 Jahren UND
Ein erstgradig Verwandter mit Krebserkrankung im Alter ≤ 45 Jahren UND
Ein erst- oder zweitgradig Verwandter mit Krebserkrankung im Alter ≤45 Jahren oder Sarkom, unabhängig vom Erkrankungsalter
Zunehmend wird LFS mit dem positiven Nachweis einer TP53-Keimbahnmutation gleichgestellt.
Chompret-Kriterien
Die sogenannten “Chompret“ Kriterien wurden zuletzt 2015 überarbeitet, um vier verschiedene klinische Konstellationen zu definieren, bei denen eine TP53-Mutationsanalyse angeboten werden sollte:
Familiäre Präsentation: Proband mit einem Tumor des LFS Tumor Spektrums (prämenopausaler Brustkrebs, Weichteilsarkom, Hirntumor, ACC) vor dem 46. Lebensjahr UND mindestens einem erst- oder zweitgradig Verwandten mit einem LFS Tumor (außer Brustkrebs, wenn der Proband selber Brustkrebs hat) vor dem 56. Lebensjahr oder mit multiplen Tumoren
Multiple Tumore: Proband mit mehreren Tumoren (außer mehrfacher Brustkrebs), von denen zwei in das LFS Spektrum gehören vor dem 46. Lebensjahr
Seltene Tumore: Patienten mit ACC, Choroid Plexuskarzinom, Rhabdomyosarkom vom embryonalen anaplastischen Subtyp, unabhängig von der Familienanamnese
Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr
Weitere Verdachtsmomente
Neben den Chompret Kriterien ergibt sich der Verdacht auf das Vorliegen eines LFS bei:
Kindern mit niedrig hypodiploider ALL
Kindern mit Medulloblastom vom Sonic Hedghog Subtyp
Patienten mit Osteosarkom (aktuelle Untersuchungen deuten darauf hindeuten, dass konstitutionelle TP53-Veränderungen bei etwa 10% der Betroffenen nachgewiesen werden können
Kindern mit ALL Rezidiv mit TP53-Mutation in den Leukämiezellen
In Tumoren von Patienten mit LFS lässt sich oftmals ein charakteristisches somatisches Mutationsspektrum nachweisen. Daher sollten derartige Signaturen zu einer TP53-Keimbahnanalyse bzw. einer genetischen Beratung führen. Ein Beispiel ist das Phänomen der Chromothripsis bei LFS-assoziierten Medulloblastomen.
Differentialdiagnosen
Hereditary Breast-Ovarian Cancer syndrome (BRCA1 und BRCA2 Mutation)
CMMR (Lynch) Syndrom
Klinische Präsentation
Die häufigsten LFS assoziierten Neoplasien werden als “Core Cancers“ bezeichnet, sie umfassen Weichteilsarkome, Osteosarkome, prämenopausale Mammakarzinome, Hirntumore (Choroid Plexus Tumore, Sonic hedgehog Medulloblastome, Gliome) und das adrenokortikale Karzinom.
Typische Präsentation im Kindesalter
Sarkome (Osteosarkome, Weichteilsarkome)
ACC
ZNS Tumore (Choroid Plexus Tumore, SHH Medulloblastom)
ALL (vor allem hypodiploid), AML, MDS
ALL Rezidive
Typische Präsentation im Erwachsenenalter
Mammakarzinom, besonders junge Frauen
Weichteilsarkome
Weitere häufige Tumore
Melanome
Lungenkarzinome
Tumore des Gastrointestinaltrakts
Neuroblastome
Lymphome
Nephroblastome
SD-Karzinome
Besonderheiten bei der Behandlung
Es sind bislang meist keine detaillierten Empfehlungen für die Behandlung von Personen mit LFS und Krebserkrankungen verfügbar. Es wird nach den aktuellen Behandlungsprotokollen für die jeweilige Tumordiagnose therapiert. Es gibt wenige Ausnahmen. Z.B wird bei LFS assoziiertem Brustkrebs eine Mastektomie einer Lumpektomie vorgezogen, um die Risiken eines zweiten primären Brusttumors zu reduzieren und Strahlentherapie zu vermeiden.
Für Patienten mit Medulloblastom und LFS wird ein neues an LFS adjustiertes Therapiekonzept angeboten. Bitte nehmen Sie hierfür Kontakt mit der HIT Studienzentrale auf.
Sofern unter Erhaltung eines kurativen Therapieansatzes möglich, sollte eine Strahlentherapie vermieden werden. Auch sollte, wenn vertretbar, auf alkylierende Substanzen und andere genotoxische Substanzen verzichtet werden. Der primäre Behandlungserfolg bleibt den Sekundärfolgen übergeordnet.
Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten
Empfehlungen zur Früherkennung für Kinder (Geburt bis 18 Jahre)
Für Patienten mit LFS, beginnend ab klinischer oder genetischer Diagnosestellung, lebenslang (Untersuchungsempfehlungen der AACR 2016)
Allgemein
Eingehende körperliche Untersuchung alle 3-4 Monate, einschließlich Blutdruckmessung, Erhebung anthropometrischer Daten auf Wachstumskurve (Augenmerk auf rasche Zunahme von Gewicht oder Größe; Perzentilenknick), Cushingoides Aussehen, Zeichen von Virilisierung (Schamhaar, axillare Feuchtigkeit, adulter Körpergeruch, androgener Haarausfall, Klitorishypertrophie oder Peniswachstum) und vollständiger neurologischer Status
Sofortige Erfassung jedweder medizinischer Bedenken mit Primärarzt (Pädiater)
ACC
US Abdomen und Becken alle 3 bis 4 Monate
Im Falle unzureichender US Verfügbarkeit oder Qualität -> Labor (BE¹,²) alle 3-4 Monate: Gesamt-Testosteron, Dehydroepiandrosteronsulfat und Androstendion
ZNS Tumor
Jährlich kraniale MRT (erste MRT mit Kontrast, danach ohne Kontrast, wenn vorherige MRT normal und keine neuen Aspekte)
Weichteil- und Osteosarkom
Jährliche Ganzkörper MRT
Empfehlungen zur Früherkennung für Erwachsene
Für Patienten mit LFS, beginnend ab klinischer oder genetischer Diagnosestellung, lebenslang (Untersuchungsempfehlungen der AACR 2016)
Allgemein
Vollständige körperliche Untersuchung alle 6 Monate
Sofortige Erfassung jedweder medizinischer Bedenken mit Primärarzt (Hausarzt, Internist)
Brustkrebs
Risikobewusstsein (ab 18 Jahre)
Klinische Brustuntersuchung zweimal jährlich (ab 20 Jahre)
Jährliches Brust-MRT-Screening (20-75 Jahre)³
Risikominimierende bilaterale Mastektomie erwägen
ZNS Tumor (ab 18 Jahre)
Jährlich kraniale MRT (erste MRT mit Kontrast, danach ohne Kontrast bei vorherigem Normalbefund)
Weichteil- und Osteosarkom (ab 18 Jahre)
Jährliche Ganzkörper MRT³
US Abdomen und Becken alle 12 Monate
Gastrointestinale Tumore (ab 25 Jahre)
Obere Endoskopie und Koloskopie alle 2-5 Jahre
Melanom (ab 18 Jahre)
Jährliche dermatologische Untersuchung
Anmerkungen
Ganzkörper-MRT: Kopf bis Fuß, einschließlich der oberen und unteren Extremitäten
¹ Serielle Blutentnahme, die zur selben Tageszeit gewonnen und im selben Laboratorium verarbeitet wurden.
² Die Wirksamkeit der biochemischen Überwachung zum Nachweis von adrenokortikalen Karzinomen wurde nicht nachgewiesen.
³ Brust MRT/ US Abdomen+Becken mit jährlicher Ganzkörper MRT abwechseln (mindestens ein Scan alle 6 Monate).
Weitere Informationen
Offene klinische Studien/ Register
LFS-Register