Definition

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1; OMIM #131100) ist eine genetische Erkrankung, die auf Mutationen im MEN1-Gen beruht. Sie prädisponiert vor allem für Tumore der Nebenschilddrüsen mit primärem Hyperparathyreoidismus (PHPT), der pankreatischen Inselzellen und der Adenohypophyse (anterior pituitary neuroendocrine tumors, PitNET). Insgesamt beinhaltet das MEN1-Tumorspektrum über 20 endokrine und nicht-endokrine Tumore, die in verschiedenen Kombinationen auftreten können.

Eckdaten

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Synonym Wermer-Syndrom
Gen MEN1
Genprodukt Menin-Protein
Funktion vermutlich Zellzykluskontrolle, Transkriptionsregulation und Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität
Erbgang autosomal-dominant; etwa 10% de novo Mutationen
Prävalenz 1:20.000 – 1:40.000
Genotyp-
Phänotyp-
Korrelation		 unbekannt
Penetranz bezogen auf alle klinischen Manifestationen:
über 50% mit 20 Jahren und über 95% mit 40 Jahren
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Diagnose

Genetische Diagnostik

Eine genetische Testung ist indiziert bei folgenden Personen:

  • Jede Person mit zwei oder mehr MEN1-typischen Tumoren

  • Jede Person mit einem MEN1-typischen Tumor und einem erstgradig Verwandten mit MEN1

  • Jede Person unter 30 Jahren mit PHPT, pankreatischen Vorläuferläsionen oder pankreatischem Inselzelltumor

Die Diagnose „MEN1“ wird gesichert durch den Nachweis einer heterozygoten Mutation des MEN1-Gens mittels Sequenz- oder Deletions-/Duplikationsanalyse. Auch der Einsatz von Panel-Untersuchungen, in denen mehrere Gene erfasst werden, kann sinnvoll sein.

Klinische Diagnosekriterien

  • Mindestens zwei primäre MEN1-typische Tumore (z.B. Nebenschilddrüsentumor, Inselzelltumor oder PitNET)

  • Bei Familienmitgliedern einer Person mit nachgewiesener MEN1 genügt ein MEN1-typischer Tumor

Differentialdiagnosen

  • MEN Typ 4

  • Primärer Hyperparathyreoidismus

  • MEN Typ 2

  • Hypophysenadenome

  • Zollinger-Ellison-Syndrom

Klinische Präsentation

Nebenschilddrüsenadenom und primärer Hyperparathyreoidismus

  • Häufigste MEN1-Manifestation, die bei 95% der Patienten auftritt

  • Bei 90% der Patienten die erste Manifestation, die meist zwischen 20 und 25 Jahren auftritt

  • Gekennzeichnet durch Hyperkalzämie

Gut differenzierte endokrine Tumore des gastro-entero-pankreatischen Traktes

  • Gastrinome treten bei etwa 40% der Patienten auf und manifestieren sich als Zollinger-Ellison-Syndrom. Das Erkrankungsalter liegt meist vor dem 40. Lebensjahr. 25% der Patienten haben keine positive Familienanamnese für MEN1.

  • Insulinome treten bei etwa 10% der Patienten auf. Das Erkrankungsalter bei MEN1-Mutation ist etwa 10 Jahre früher als bei sporadischen Insulinomen.

  • Glukagonome und VIPome treten ebenfalls bei MEN1 auf.

Tumore der Adenohypophyse

  • Treten bei 30-55% der Patienten auf

  • Bei 10% der familiären und 25% der nicht-familiären Fälle sind sie die erste Manifestation.

  • Häufigster Tumor ist das Prolaktinom, weniger häufig sind GH- und ACTH-produzierende Tumore, selten sind TSH-produzierende Tumore.

Karzinoide

  • Thymus-, Bronchus- und Typ-II enterochromaffine-like (ECL) Magenkarzinoide treten bei etwa 10% der MEN1-Patienten auf.

  • Thymuskarzinoide finden sich häufiger bei Männern als bei Frauen (20:1), Bronchuskarzinoide häufiger bei Frauen als bei Männern.

  • Thymuskarzinoide bei MEN1 sind sehr aggressiv und verlaufen häufig letal.

Nebennierenrindentumore

  • Treten bei 20-40% der MEN1-Patienten auf und sind nur selten hormonproduzierend

Kutane Tumore

  • Angiofibrome, Kollagenome und Lipome treten häufig im Rahmen einer MEN1 auf.

Besonderheiten bei der Behandlung

PHPT

  • Totale oder subtotale Parathyreoidektomie (über Umfang und Zeitpunkt wird kontrovers diskutiert)

Hypophysentumore

  • Prolaktinom: Dopamin-Agonisten (Cabergolin, Bromocriptin, Pergolid und Quinagolid)

  • GH-produzierende Tumore: Transsphenoidale Operation, Somatostatin-Analoga

  • ACTH-produzierende Tumore: Operative Entfernung des Tumors, Radiotherapie

Gut differenzierte endokrine Tumore des gastro-entero-pankreatischen Traktes

  • Gastrinom: Protonenpumpeninhibitoren (PPI), H2-Rezeptorblocker. Operatives Vorgehen wird kontrovers diskutiert und richtet sich v.a. nach Metastasierung und Operabilität des Tumors.

  • Insulinom und andere pankreatische Tumore: Operative Therapie

Karzinoide

  • Wenn möglich, vollständige Resektion. Sonst langwirksame Somatostatin-Analoga, ggf. Radio- oder Chemotherapie

Nebennierenrindentumoren

  • Operative Therapie bei Tumoren > 4cm Durchmesser, auffälligen radiologischen Zeichen oder signifikantem Größenwachstum

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten

Empfehlungen zur Früherkennung

Insulinom

  • Screening-Start mit 5 Jahren

  • Klinik: Synkopen, Benommenheit, dokumentierte Hypoglykämie?

  • Labor (jährlich): Nüchtern-Glucose und Insulin

Neuroendokrine Tumore der Adenohypophyse (PitNET)

  • Screening-Start mit 5 Jahren

  • Klinik: Kopfschmerzen, visuelle Veränderungen, Galaktorrhö, gesteigertes Wachstum?

  • Labor (jährlich): Prolactin, IGF-1

  • Bildgebung: Kraniale MRT alle 3 Jahre

Nebenschilddrüsenadenom und PHPT

  • Screening-Start mit 8 Jahren

  • Klinik: Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Schwächegefühl, Müdigkeit, psychologische Veränderungen, Nierensteine, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, multiple oder pathologische Frakturen?

  • Labor (jährlich): Kalzium

Neuroendokrine Tumore des Pankreas

  • Screening-Start mit 10 Jahren

  • Klinik: Meist asymptomatisch; VIPom: übermäßige Diarrhö?; Glukagonom: Hyperglykämie, Übelkeit, Polyurie, Durst?

  • Labor (jährlich): Evtl. Chromogranin A, Glukagon, Proinsulin, pankreatisches Polypeptid, VIP

  • Bildgebung: MRT-Abdomen jährlich

Nebennierenadenome

  • Screening-Start mit 10 Jahren

  • Bildgebung: MRT-Abdomen (zeitgleich mit Bildgebung des Pankreas)

Thymus-, Bronchus- und Magen-Karzinoide

  • Screening-Start mit 20 Jahren

  • Klinik: Meist asymptomatisch; Flush, Diarrhö, pfeifende Atmung, Ödeme oder Bauchmerz können hinweisend sein

  • Bildgebung: CT/MRT-Thorax und -Abdomen alle 1-2 Jahre

Gastrinom (duodenal oder pankreatisch)

  • Screening-Start mit 20 Jahren

  • Klinik: Bauchschmerzen, Magenulkus, Einnahme von PPI?

  • Labor (jährlich): Nüchtern-Gastrin