Definition

Das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS, OMIM +601728) umfasst mehrere Erkrankungen, die auf Mutationen im PTEN-Gen beruhen. Diese Erkrankungen sind das Cowden-Syndrom (CS) und das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS). Meist werden auch das PTEN-assoziierte Proteus-Syndrom (PS) sowie das Proteus-like-Syndrom mit eingeschlossen. Klinisch ist das PHTS gekennzeichnet durch Makrozephalie, gastrointestinale Polyposis, Lipome, vaskuläre Malformationen und mentale Retardierung/Autismus-Spektrum-Störung. Daneben besteht eine Prädisposition für zahlreiche maligne Erkrankungen wie Mamma- und Endometriumkarzinom, kolorektales Karzinom, Nierenzellkarzinom, Melanom und Schilddrüsenkarzinom.

Eckdaten

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Synonym
Gen PTEN
Genprodukt PTEN (Phosphatase and Tensin homolog)
Funktion Tumorsuppressor: negative Regulation des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs
Erbgang autosomal-dominant
Prävalenz für Cowden-Syndrom 1:200.000
Genotyp-
Phänotyp-
Korrelation
Missense-Varianten und Mutationen im Bereich der Phosphatase-Region scheinen ≥5 Organe einzubeziehen und damit einen gravierenderen Krankheitsverlauf zu nehmen.
>90% der Familien mit CS/BRRS-Überlappung haben eine PTEN-Mutation.
Penetranz nahezu vollständig
Fast alle Patienten mit PTEN-Mutation entwickeln mindestens eine Manifestation bis zum jungen Erwachsenenalter.
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Diagnose

Klinische Diagnose: Cowden-Syndrom bei Erwachsenen

Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) gibt folgende Diagnosekriterien an:

Pathognomonische Kriterien:

  • Lhermitte-Duclos-Tumoren (LDD, zerebelläres dysplastisches Gangliozytom)

  • Mukokutane Läsionen

    • Faziale Trichilemmome (benigne Tumore der Haarwurzelscheiden)
    • Akrale Keratose
    • Papillomatöse Läsionen
    • Mukosale Läsionen

Major-Kriterien

  • Mammakarzinom

  • Epitheliales Schilddrüsenkarzinom (nicht-medullär), v.a. follikulär

  • Makrozephalie (Kopfumfang ≥97. Perzentile)

  • Endometriumkarzinom

Minor-Kriterien

  • Andere Schilddrüsenläsion (z.B. Adenom, Struma multinodosa)

  • Mentale Retardierung (IQ ≤75)

  • Hamartomatöse intestinale Polypen

  • Fibrozystische Mastopathie

  • Lipome

  • Fibrome

  • Urogenitale Tumore (v.a. Nierenzellkarzinom)

  • Urogenitale Malformationen

  • Uterusmyome

Die klinische Diagnose eines CS kann gestellt werden, sobald eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • Pathognomonische mukokutane Läsion kombiniert mit einem der folgenden Befunde

    • ≥6 faziale Papeln, von denen ≥3 Trichilemmome sind
    • Kutane faziale Papeln und orale mukosale Papillomatose
    • Orale mukosale Papillomatose und akrale Kreatose
    • ≥6 palmoplantare Keratosen
  • ≥2 Major-Kriterien

  • 1 Major-Kriterium und ≥3 Minor-Kriterien

  • ≥4 Minor-Kriterien

Bei positiver Familienanamnese hinsichtlich CS, kann die klinische Diagnose gestellt werden, sobald eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • 1 pathognomonisches Kriterium

  • ≥1 Major-Kriterium

  • ≥2 Minor-Kriterien

  • Positive Anamnese für Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom

Klinische Diagnose: Cowden-Syndrom bei Kindern

Makrozephalus und mindestens einer der folgenden Befunde:

  • Autismus oder Entwicklungsverzögerung

  • Dermatologische Manifestationen wie Lipome, Trichilemmome, orale Papillome oder peniles Freckling

  • Vaskuläre Manifestationen wie arteriovenöse Malformationen oder Hämangiome

  • Gastrointestinale Polypen

Klinische Diagnose: Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom

Bisher gibt es keine einheitlichen Diagnosekriterien. Der Verdacht auf das Vorliegen eines BRRS besteht bei folgenden Befunden:

  • Makrozephalie

  • Hamartomatöse intestinale Polyposis

  • Lipome

  • Pigmentierte Makulae der Glans penis

Klinische Diagnose: PTEN-assoziiertes Proteus-Syndrom

Der Verdacht auf das Vorliegen eines PS besteht bei folgenden Befunden:

  • Asymmetrisches, übermäßiges Wachstum

  • Cerebriforme Bindegewebsnävi (CCTN) oder lineare verruköse epidermale Nävi (LVEN)

  • Auffällige Zunahme des Fettgewebes, Lipome

  • Arteriovenöse Malformationen

Genetische Diagnostik

Die Diagnose „PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom“ wird gesichert durch den Nachweis einer heterozygoten Keimbahnmutation des PTEN-Gens durch Sequenz- oder Deletions-/Duplikationsanalyse. Auch der Einsatz von Panel-Untersuchungen, in denen mehrere Gene erfasst werden, sowie eine Exom- oder Genomsequenzierung kann sinnvoll sein.

Differentialdiagnosen

Klinische Präsentation

Cowden-Syndrom (CS)

Das Cowden-Syndrom ist charakterisiert durch mukokutane Manifestationen sowie eine Prädisposition für benigne und maligne Tumore der Schilddrüse, Brust und des Endometriums. Durch die häufig auftretenden hamartomatösen und gemischten intestinalen Polypen im Rahmen eines CS besteht ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome. Auch Nierenzellkarzinome können vorkommen. Daneben haben Patienten mit CS in der Regel eine Makrozephalie und Dolichozephalie.

In der dritten Lebensdekade weisen nahezu alle Patienten mukokutane Manifestationen in Form von Trichilemmomen, papillomatösen Papeln oder akralen und plantaren Keratosen auf.

Übersicht der Tumorrisiken beim Cowden-Syndrom (CS)

Mamma
  • Das Risiko für benigne Brusterkrankungen beträgt 67%.
  • Das Lebenszeitrisiko für Mamma-Karzinome liegt bei 85% mit einer Penetranz von 50% im Alter von 50 Jahren.
Schilddrüse
  • Benigne Erkrankungen (Struma multinodosa, adenomatöse Knoten oder follikuläre Adenome) bestehen bei etwa 75% der Patienten.
  • Das Lebenszeitrisiko für epitheliale Schilddrüsenkarzinome beträgt etwa 35%, das durchschnittliche Alter bei Diagnose liegt bei 37 Jahren, das früheste Auftreten ist mit 7 Jahren dokumentiert.
Endometrium
  • Uterusmyome sind häufig.
  • Das Lebenszeitrisiko für Endometriumkarzinome beträgt 28%.
Gastrointestinale Neoplasien
  • Bei über 90% der Patienten wurden endoskopisch Polypen gefunden. Dabei ist die Histologie der Polypen sehr variabel (ganglioneuromatös, hamartomatös, juvenil, adenomatös).
  • Das Lebenszeitrisiko für kolorektale Karzinome liegt bei 9%.
Nierenzellkarzinome
  • Das Lebenszeitrisiko für Nierenzellkarzinome beträgt 35%.
  • Meist handelt es sich um papilläre Nierenzellkarzinome.
Andere
  • Das Lebenszeitrisiko für kutane Melanome liegt bei über 5%.
  • Hirntumore und vaskuläre Malformationen wurden im Rahmen eines CS beschrieben.
  • Ein Lhermitte-Duclos-Tumor (LDD, zerebelläres dysplastisches Gangliozytom) kann pathognomonisch sein.

Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)

Klinische Zeichen eines BRRS sind:

  • Makrozephalie

  • Intestinale Polyposis (hamartomatöse Polypen bei 45% der Patienten, diese Polypen verursachen kein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome)

  • Lipome

  • Pigmentierte Makulae der Glans penis

  • hohes Geburtsgewicht

  • Entwicklungsverzögerung und mentale Retardierung (bei 50% der Patienten)

  • Myopathische Prozesse in der proximalen Muskulatur (bei 60% der Patienten)

  • Hyperextensive Gelenke, Pectus excavatum und Skoliose (bei 50% der Patienten)

Das Risiko für maligne Tumore ist vergleichbar mit dem des Cowden-Syndroms.

PTEN-assoziiertes Proteus-Syndrom

Das PS ist charakterisiert durch ein progressives segmentales Wachstum verschiedener Gewebe. Am häufigsten sind Skelett, Haut, Fett und zentrales Nervensystem betroffen. Bei Geburt bestehen in der Regel keine Auffälligkeiten, das übermäßige Wachstum beginnt meist im Kleinkindalter.

Daneben ist das PS assoziiert mit verschiedenen Tumoren, pulmonalen Komplikationen, einem erhöhten Risiko für tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolien.

Besonderheiten bei der Behandlung

Die mukokutanen Manifestationen beim Cowden-Syndrom sind selten lebensbedrohlich. Daher wird folgende Therapie empfohlen:

  • Bei asymptomatischen Manifestationen reicht eine regelmäßige Beobachtung aus.

  • Bei Malignitätsverdacht sollte eine Exzision erfolgen.

  • Symptomatische Manifestationen können mit topischen Agentien (z.B. 5-Fluorouracil), Kurettage, Kryochirurgie oder Laserablation therapiert werden.

Die Therapie der benignen und malignen Tumore im Rahmen eines PHTS unterscheidet sich nicht von der Therapie entsprechender sporadisch auftretender Tumore.

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten

Empfehlungen zur Früherkennung

Cowden-Syndrom

Kinder und Jugendliche <18 Jahre:

  • Jährliche klinische Untersuchung ab Diagnosestellung

  • Jährliche Sonographie-Schilddrüse ab 7 Jahren (bei unauffälligem Befund kann das Untersuchungsintervall im Kindes- und Jugendalter auf alle 2 Jahre verlängert werden)

  • Jährliche dermatologische Untersuchung ab Diagnosestellung

Erwachsene:

  • Jährliche Sonographie-Schilddrüse

  • Jährliche dermatologische Untersuchung

  • Koloskopie ab 35 Jahren, Frequenz abhängig von der Anzahl und Histologie der gefundenen Polypen

  • Alle 2 Jahre CT oder MRT der Nieren ab 40 Jahren

Bei Frauen zusätzlich ab 30 Jahren:

  • Monatliche Selbstuntersuchung der Brust

  • Jährliches Brustkrebsscreening, MRT oder mindestens Mammographie

  • Jährliche transvaginale Sonographie oder Endometrium-Biopsie

Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom

Für das BRRS liegen derzeit keine einheitlichen Früherkennungsempfehlungen vor, weshalb dazu geraten wird, nach dem gleichen Regime vorzugehen, wie beim Cowden-Syndrom. Daneben sollte ein besonderes Augenmerk auf die Komplikationen gerichtet werden, die von einer gastrointestinalen hamartomatösen Polyposis ausgehen können.

Proteus-Syndrom / Proteus-like-Syndrom

Für das PS liegen derzeit keine einheitlichen Früherkennungsempfehlung vor, weshalb dazu geraten wird, nach dem gleichen Regime vorzugehen, wie beim Cowden-Syndrom.

Weitere Informationen

Offene klinische Studien / Register

Im Moment gibt es keine offenen klinischen Studien/Register für Patienten mit dem PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom, die wir Ihnen zur weiteren Information empfehlen.

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