Das Li-Fraumeni-Syndrom entsteht durch eine genetische Veränderung, eine Mutation, in einem Gen, dass TP53 heißt. Dieses Gen hat eine Schlüsselrolle in der Kontrolle über Zellwachstum und Tumorentstehung. Es bestimmt über das Schicksal von Zellen und leitet einen Reparaturprozess oder eine Selbstzerstörung für Zellen ein, die eine beschädigte DNA und damit falsches genetisches Informationsmaterial in sich tragen. Wenn dieses wichtige Gen defekt ist, vermehren sich unkontrolliert fehlerhafte Zellen und es entsteht Krebs.

Jeder Mensch trägt 2 Kopien des TP53-Gens in sich, eine Kopie von der Mutter und eine Kopie vom Vater. Bei dem LFS ist eine der beiden Kopien fehlerhaft. Wenn nun auch die 2. noch gesunde Kopie des TP53-Gens beschädigt wird, kommt es zu der Entstehung von Tumoren.

Die Erkrankung wird über einen autosomal-dominaten Erbgang weitergegeben. Das bedeutet, dass jedes 2. Kind erkrankt. Etwa 70% der Menschen mit LFS haben die Erkrankung von Mutter oder Vater geerbt. Bei etwa 5-20% ist die Mutation neu spontan, man nennt das de novo, entstanden.

Man geht heute davon aus, dass etwa 1 von 5000 Menschen eine Mutation im LFS-Gen in sich trägt. In manchen Gebieten Brasiliens sind es noch weitaus mehr Menschen.