Was ist das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom?

Das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS) umfasst mehrere Erkrankungen, die auf Mutationen, also genetischen Veränderungen im PTEN-Gen beruhen. Diese Erkrankungen sind das Cowden-Syndrom (CS) und das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS). Meist werden auch das PTEN-assoziierte Proteus-Syndrom (PS) sowie das Proteus-like-Syndrom mit eingeschlossen. Klinisch ist das PHTS gekennzeichnet durch einen großen Kopfumfang (Makrozephalie), zahlreiche Polypen im Magen-Darm-Trakt, gutartige Fettgewebstumore, Gefäßfehlbildungen und mentale Retardierung/Störungen aus dem autistischen Formenkreis. Daneben besteht ein erhöhtes Risiko für zahlreiche bösartige Erkrankungen wie Brust- und Gebärmutterschleimhautkrebs, Darm-, Nieren-, Haut- und Schilddrüsenkrebs.

Wie wird die Diagnose PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom gestellt?

Für die verschiedenen Erkrankungen innerhalb des PHTS gibt es einzelne Diagnosekriterien bzw. auf das Syndrom hinweisende Befunde.

Klinische Diagnose: Cowden-Syndrom (Erwachsene)

Für das CS spezifische Kriterien:

  • Lhermitte-Duclos-Tumore (LDD, cerebelläres dysplastisches Gangliozytom), ein seltener Kleinhirntumor

  • Läsionen an Haut und Schleimhäuten

    • Trichilemmome (gutartige Tumore der Haarwurzelscheiden) im Gesicht
    • Keratose (Verhornungsstörung) an Händen oder Füßen
    • Papillomatose (gutartige Läsionen der obersten Haut- und Schleimhautschichten)
    • Läsionen der Schleimhaut

Major-Kriterien

  • Brustkrebs

  • Schilddrüsenkrebs (nicht-medullär, v.a. follikulär)

  • Makrozephalie (großer Kopfumfang, ≥97. Perzentile)

  • Gebärmutterschleimhautkrebs

Minor-Kriterien

  • Andere Schilddrüsenläsion (z.B. Adenome, Knoten)

  • Mentale Retardierung (IQ ≤75)

  • Polypen im Magen-Darm-Trakt

  • Veränderungen des Brustdrüsengewebes

  • Lipome (gutartige Fettgewebstumore)

  • Fibrome (gutartige Bindegewebstumore)

  • Urogenitale Tumore (v.a. Nierenzellkarzinom)

  • Urogenitale Fehlbildungen

  • Myome (gutartige Tumore) der Gebärmutter

Stellen der Diagnose

Die klinische Diagnose eines CS kann gestellt werden, sobald eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • Eine für das CS spezifische Läsion der Haut oder Schleimhäute kombiniert mit einem der folgenden Befunde

    • ≥6 Papeln (Hautknötchen) im Gesicht, von denen ≥3 Trichilemmome sind
    • Papeln im Gesicht und Papillomatose der Mundschleimhaut
    • Papillomatose der Mundschleimhaut und Keratose an Händen oder Füßen
    • ≥6 Keratosen an Händen oder Füßen
  • ≥2 Major-Kriterien

  • 1 Major-Kriterium und ≥3 Minor-Kriterien

  • ≥4 Minor-Kriterien

Bei CS in der Familie kann die klinische Diagnose gestellt werden, sobald eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • 1 für das CS spezifisches Kriterium

  • ≥1 Major-Kriterium

  • ≥2 Minor-Kriterien

  • Positive Anamnese für Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom

Klinische Diagnose: Cowden-Syndrom (Kinder)

Makrozephalie und mindestens einer der folgenden Befunde:

  • Autismus oder Entwicklungsverzögerung

  • Manifestationen der Haut wie Lipome, Trichilemmome, Papillome der Mundschleimhaut oder Pigmentierungsstörung am Penis

  • Gefäßfehlbildungen

  • Polypen des Magen-Darm-Traktes

Klinische Diagnose: Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom

Bisher gibt es keine einheitlichen Diagnosekriterien. Der Verdacht auf das Vorliegen eines BRRS besteht bei folgenden Befunden:

  • Makrozephalie

  • Zahlreiche Polypen des Magen-Darm-Traktes

  • Lipome

  • Pigmentierungsstörung am Penis

Klinische Diagnose: PTEN-assoziiertes Proteus-Syndrom

Der Verdacht auf das Vorliegen eines PS besteht bei folgenden Befunden:

  • Ungleichmäßiges, übermäßiges Wachstum

  • Verdickungen des Bindegewebes mit tiefen Furchen (cerebriforme Bindegewebsnävi) oder Hautverdickungen mit bräunlicher Färbung (epidermale Nävi)

  • Auffällige Zunahme des Fettgewebes, Lipome

  • Gefäßfehlbildungen

Genetische Diagnostik

Die Diagnose „PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom“ gilt als gesichert bei einer nachgewiesenen Mutation, also genetischen Veränderung im PTEN-Gen.

Wie hoch ist das Krebsrisiko?

Cowden-Syndrom (CS)

Patienten mit einem Cowden-Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für gutartige und bösartige Tumore der Schilddrüse, der Brust und der Gebärmutterschleimhaut. Durch die häufig auftretenden Polypen im Magen-Darm-Trakt besteht außerdem ein erhöhtes Risiko für Darmkrebs. Auch Nierenkrebs kann im Rahmen eines CS vorkommen.

Tumorrisiko

  • Brust

    • Das Risiko für gutartige Brusterkrankungen beträgt 67%.
    • Das Lebenszeitrisiko für Brustkrebs liegt bei 85%. Im Alter von 50 Jahren sind 50% der CS-Patienten an Brustkrebs erkrankt.
  • Schilddrüse

    • Gutartige Erkrankungen (Knoten, Adenome) bestehen bei etwa 75% der Patienten.
    • Das Lebenszeitrisiko für Schilddrüsenkrebs beträgt etwa 35%, das durchschnittliche Alter bei Diagnose liegt bei 37 Jahren, das früheste Auftreten ist mit 7 Jahren dokumentiert.
  • Gebärmutterschleimhaut

    • Myome (gutartige Tumore) sind häufig.
    • Das Lebenszeitrisiko für Gebärmutterschleimhautkrebs beträgt 28%.
  • Tumore des Magen-Darm-Traktes

    • Bei über 90% der Patienten wurden bei einer Magen- oder Darmspiegelung Polypen gefunden.
    • Das Lebenszeitrisiko für Darmkrebs liegt bei 9%.
  • Nierenkrebs

    • Das Lebenszeitrisiko für Nierenkrebs beträgt 35%.
  • Andere

    • Das Lebenszeitrisiko für Hautkrebs liegt bei über 5%.
    • Hirntumore und Gefäßfehlbildungen wurden im Rahmen eines CS beschrieben.

Neben dem erhöhten Tumorrisiko ist das Cowden-Syndrom charakterisiert durch Auffälligkeiten an der Haut und den Schleimhäuten. Etwa ab dem 30. Lebensjahr weisen nahezu alle Patienten diese Auffälligkeiten (Trichilemmome, Papillome, Verhornungsstörungen) auf.

Auffällig bei Patienten mit CS ist darüber hinaus ein großer Kopf mit einem Kopfumfang oberhalb der 97. Perzentile (Makrozephalie) und eine lange, schmale Kopfform (Langschädel).

Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)

Das Risiko für bösartige Tumore ist vergleichbar mit dem des Cowden-Syndroms. Darüber hinaus ist das BRRS durch folgende klinische Zeichen gekennzeichnet:

  • Makrozephalie

  • Zahlreiche Polypen im Magen-Darm-Trakt bei 45% der Patienten, diese Polypen verursachen kein erhöhtes Risiko für Darmkrebs

  • Lipome

  • Pigmentierungsstörungen am Penis

  • Hohes Geburtsgewicht

  • Entwicklungsverzögerung und mentale Retardierung (bei 50% der Patienten)

  • Muskelschwäche der rumpfnahen Muskulatur (bei 60% der Patienten)

  • Überbewegliche Gelenke, Trichterbrust und Verformung der Wirbelsäule (bei 50% der Patienten)

PTEN-assoziiertes Proteus-Syndrom

Das PS ist mit verschiedenen Tumoren assoziiert. Darüber hinaus ist es charakterisiert durch ein ungleichmäßiges übermäßiges Wachstum verschiedener Gewebe, am häufigsten sind Skelett, Haut, Fett und zentrales Nervensystem betroffen. Bei Geburt bestehen in der Regel keine Auffälligkeiten, das übermäßige Wachstum beginnt meist im Kleinkindalter. Typische klinische Zeichen sind außerdem Erkrankungen der Lunge, ein erhöhtes Risiko für Venenthrombosen und Lungenembolien.

Wodurch entsteht das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom?

Das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom beruht auf Mutationen, also genetischen Veränderungen des PTEN-Gens. Dieses Gen kodiert für das PTEN-Protein, welches an der Signalübertragung zwischen den Zellen unseres Körpers beteiligt ist. Dabei wird durch die Aktivität des PTEN-Proteins bei bestimmen Zellen gezielt der Zelltod eingeleitet, wodurch die Vermehrung der Zellen in unserem Körper kontrolliert wird. Das PTEN-Protein zählt daher zu den sogenannten Tumorsuppressoren. Liegt nun das PTEN-Gen in einer veränderten Form vor, kann auch das PTEN-Protein nicht mehr korrekt als Tumorsuppressor funktionieren, es kommt zur unkontrollierten Zellvermehrung und damit zur Entstehung von Tumoren und anderen Erkrankungen.

Das PHTS kann von den Eltern an ihre Kinder weitergegeben werden. Der Erbgang ist dabei autosomal-dominant. Es besteht auch die Möglichkeit, dass die genetische Veränderung im PTEN-Gen als Spontan- oder Neumutation entsteht, man nennt das de novo Mutation.

Gibt es eine Therapie?

Die Therapie der gutartigen und bösartigen Tumore im Rahmen eines PHTS unterscheidet sich nicht von der Therapie entsprechender sporadisch auftretender Tumore.

Die Manifestationen an Haut und Schleimhäuten beim Cowden-Syndrom sind selten lebensbedrohlich. Daher wird folgende Therapie empfohlen:

  • Bei asymptomatischen Manifestationen reicht eine regelmäßige Beobachtung aus.

  • Bei dem Verdacht auf einen bösartigen Tumor sollte dieser entfernt werden.

  • Symptomatische Manifestationen können mit lokal wirkenden Medikamenten, chirurgisch oder mittels Lasertherapie behandelt werden.

Gibt es Maßnahmen zur Früherkennung von Krebserkrankungen?

Maßnahmen zur Früherkennung

Cowden-Syndrom

  • Kinder und Jugendliche <18 Jahre

    • Jährliche klinische Untersuchung ab Diagnosestellung
    • Jährlich Ultraschall der Schilddrüse ab 7 Jahren (bei unauffälligem Befund kann das Untersuchungsintervall im Kindes- und Jugendalter auf alle 2 Jahre verlängert werden)
    • Jährliche Untersuchung der Haut ab Diagnosestellung
  • Erwachsene

    • Jährlich Ultraschall der Schilddrüse
    • Jährliche Untersuchung der Haut
    • Darmspiegelung ab 35 Jahren, Frequenz abhängig von Anzahl und Gewebestruktur der gefundenen Polypen
    • Alle 2 Jahre CT oder MRT der Nieren ab 40 Jahren
  • Bei Frauen zusätzlich ab 30 Jahren

    • Monatliche Selbstuntersuchung der Brust
    • Jährliches Brustkrebsscreening, MRT oder mindestens Mammographie
    • Jährliche transvaginale Ultraschalluntersuchung oder Biopsie der Gebärmutterschleimhaut

Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom

Für das BRRS liegen derzeit keine einheitlichen Früherkennungsempfehlung vor, weshalb dazu geraten wird, nach dem gleichen Regime vorzugehen, wie beim Cowden-Syndrom. Daneben sollte ein besonderes Augenmerk auf die Komplikationen gerichtet werden, die von Polypen im Magen-Darm-Trakt ausgehen können (z.B. Blutungen, Darmverschluss).

Proteus-Syndrom / Proteus-like-Syndrom

Für das PS liegen derzeit keine einheitlichen Früherkennungsempfehlungen vor, weshalb dazu geraten wird, nach dem gleichen Regime vorzugehen, wie beim Cowden-Syndrom.

Selbstfürsorge und Selbsthilfe

Worauf sollte ich besonders achten?

Sie sollten einen Arzt aufsuchen, sobald Veränderungen an der Haut, verdickte Halslymphknoten, Knoten an der Brust, vaginale Blutungen oder Darmblutungen auftreten. Daneben sollten auch unspezifische Symptome wie Bauchschmerzen oder Muskelschwäche wahrgenommen und einem Arzt berichtet werden. Auch bei weiteren neu auftretenden Auffälligkeiten oder Beschwerden, z.B. Atemschwierigkeiten oder Schmerzen in den Beinen sollten Sie dringend einen Arzt aufsuchen.

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