ALK-Defizienz – Definition
Die ALK-bedingte Prädisposition für neuroblastische Tumoren (OMIM #613014) beruht auf einer heterozygoten Keimbahnmutation des Gens für die anaplastische Lymphom-Kinase (ALK) und prädisponiert für die Entwicklung von Neuroblastomen, Ganglioneuroblastomen und Ganglioneuromen v.a. im Säuglings- und Kindesalter. Daneben kann es zur Entstehung von Tumoren der Nebennieren kommen sowie zu Tumoren im Bereich der sympathischen Ganglien.
Synonyme:
Neuroblastom-Prädisposition
Gen:
ALK (Anaplastische Lymphom-Kinase)
Genprodukte:
ALK-Tyrosinkinase-Rezeptor
Funktion:
Membranständige Tyrosinkinase, die die Proliferation unreifer sympathischer Neurone kontrolliert
Erbgang:
autosomal-dominant
Prävalenz:
etwa 1-2% der Neuroblastom-Patienten
Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
mit Ausnahme der folgenden drei pathogenen Varianten ist keine Assoziation zwischen bestimmten ALK-Mutationen und dem Risiko für die Neuroblastomentstehung oder dem Outcome eines Neuroblastoms bekannt
- p.Arg1275Gln kommt bei etwa 45% der Patient:innen mit ALK-Keimbahnmutation vor und führt zu einer geringeren Penetranz (40%)
- p.Gly1128Ala wurde in einer großen Familie gefunden und führt vermutlich zu einer geringeren Penetranz: 40% der heterozygoten Mutationsträger entwickelten ein Neuroblastom in der Kindheit, erwachsene heterozygote Mutationsträger waren gesund. Es wurden neben Neuroblastomen keine anderen Tumoren entwickelt.
- p.Phe1174Leu wurde bei einem Patienten beschrieben, der früh verstarb
Penetranz:
inkomplett; vermutlich um 50%
ALK-Defizienz – Diagnosestellung
Klinische Diagnostik
Der Verdacht auf eine ALK-bedingte Prädisposition für neuroblastische Tumoren besteht bei folgenden Befunden:
- Multiple primäre neuroblastische Tumoren, die synchron oder metachron auftreten
- Familiäres Auftreten von Neuroblastom, Ganglioneuroblastom oder Ganglioneurom
Genetische Diagnostik
Die Diagnose „ALK-bedingte Prädisposition für neuroblastische Tumoren“ wird gesichert durch den Nachweis einer heterozygoten Keimbahnmutation des ALK-Gens mit einer veränderten Aminosäuresequenz der Tyrosinkinase-Domäne.
Differentialdiagnosen
- Keimbahnmutation von PHOX2B
- Keimbahnmutation von KIF1B
- Neurofibromatose Typ 1
- Beckwith-Wiedemann-Syndrom-Spektrum
Klinische Präsentation
Patient:innen mit ALK-bedingter Prädisposition für neuroblastische Tumoren haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung neuroblastischer Tumoren. Dabei handelt es sich um folgende:
- Neuroblastom: Maligner Tumor mit dem schlechtesten Outcome
- Ganglioneuroblastom: Je nach histologischem Befund eher benigne wie Ganglioneurom oder maligne wie Neuroblastom
- Ganglioneurom: Meist benigner Tumor
Das Risiko für die Entwicklung neuroblastischer Tumoren ist im Säuglingsalter am höchsten und sinkt mit zunehmendem Alter ab. Bei dem familiären Neuroblastom kommt es zu einem früheren Auftreten von Tumoren (im Durchschnitt im Alter von 9 Monaten) als bei Neuroblastomen ohne familiäre Prädisposition (im Durchschnitt im Alter von 2-3 Jahren).
Daneben besteht beim familiären Neuroblastom ein erhöhtes Risiko für das Auftreten multipler Primärtumoren im Vergleich zur nicht-familiären Form. Diese multiplen Primärtumoren können bilaterale Nebennierentumoren oder multiple primäre Tumoren außerhalb der Nebennieren sein, die im Bereich sympathischer Ganglien entstehen. Das Auftreten der Tumoren kann synchron oder metachron erfolgen.
Das Outcome neuroblastischer Tumoren ist im Wesentlichen von Tumortyp, Tumorstadium und einer adäquaten Therapie abhängig und weniger von dem Vorliegen einer ALK-Keimbahnmutation.
Besonderheiten bei der Behandlung
Die Behandlung erfolgt nach den Behandlungsrichtlinien der Neuroblastom Studie. Eine ALK-Inhibitor-Therapie sollte mit der Studie diskutiert werden.
Diagnose ALK-Defizienz. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose ALK-Defizienz. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung
Bisher gibt es keine einheitlichen Empfehlungen. Ein mögliches Vorgehen zur frühzeitigen Erkennung von neuroblastischen Tumoren bei bekannter ALK-Mutation ist folgendes:
Klinische Untersuchung, Sonographie-Abdomen, Messung der Katecholamine VMS und HVS im Urin, Röntgen-Thorax (p.a. und lateral):
- Alle 3 Monate bei Kindern von 0-6 Jahren
- Alle 6 Monate bei Kindern von 6-10 Jahren
- Bei Kindern > 10 Jahren ist keine Vorsorgeuntersuchung erforderlich.
Nach erfolgreicher Behandlung eines neuroblastischen Tumors sollten die Früherkennungsuntersuchungen aufgrund des Risikos für die Entstehung multipler Primärtumoren bis zum Alter von 10 Jahren fortgesetzt werden.
