Fanconi Anämie – Definition
Die Fanconi Anämie (FA) ist ein meist rezessives Chromosomen-Instabilitäts-Syndrom, welches durch kongenitale Fehlbildungen, ein progredientes Knochenmarkversagen, ein erhöhtes Krebsrisiko und endokrinologische Auffälligkeiten charakterisiert ist. Bis heute wurden 22 FA-Gene identifiziert (FANCA-W). Die korrespondierenden Genprodukte interagieren in einem komplexen Signalweg, der die Funktion hat, sogenannte “DNA interstrand cross-links“ (ICLs) zu reparieren.
Synonyme:
FA
Gen:
22 bekannte FA-Gene; FANCA (60-70%), FANCC und FANCG (je etwa ~10%)
Genprodukte:
Reparaturproteine
Funktion:
Reparatur pathologischer DNA-Brücken zwischen komplementären DNA-Strängen (inter-strand cross-links, ICL)
Erbgang:
FANCB – X-chromosomal
FANCR – autosomal-dominant
alle anderen Subtypen – autosomal-rezessiv
Prävalenz:
1:200.000 – 400.000 (homozygot, bei aschkenasischen Juden und Afrikanern 10x häufiger); 1: 300 (heterozygot)
Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
Patienten mit Mutation im Signalweg “später“ FA-Gene (z.B. FANCD1, FANCB) haben ein höheres Krebsrisiko. Patienten mit Mutationen in “frühen“ FA-Genen haben einen milderen Phänotyp.
Penetranz:
hoch, medianes Diagnosealter 6,5 Jahre; 90% der FA-Patienten sind im Alter von 40 Jahren zytopen
Fanconi Anämie – Diagnosestellung
Vorgehen bei klinischem Verdacht und bei allen angeborenen Knochenmarkversagen:
- Testung von Lymphozyten oder Fibroblasten (vorzugsweise bei V.a. somatisches Mosaik) in Kultur auf eine erhöhte spontane Chromosomenbrüchigkeit. Durch Zugabe von DNA-interkalierenden Substanzen (Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C (MMC)) kann eine Steigerung der Chromosomenbrüchigkeit erreicht werden.
- Durchflusszytometrie: Vermehrt Zellen mit G2-Arrest
- Molekulargenetik (Next-Generation-Sequencing -> Gen-Panel-Analyse)
- Bestimmung der FA-Subklasse ist entscheidend zur Abschätzung des Tumorrisikos bei homo- oder heterozygoten Mutationsträgern mit konsekutiven Empfehlungen zur Früherkennung, z.B. FANCD1/BRCA2-Mutation: bei Heterozygotie bereits deutlich erhöhtes Malignomrisiko für Mamma- und Ovarialkarzinome, bei Homozygotie: Fanconi Anämie
Differentialdiagnosen
- SAA, MDS, angeborene Syndrome mit Knochenmarkversagen
- DNA-Reparaturdefekte wie Nijmegen-Breakage-Syndrom, Bloom-Syndrom
Klinische Präsentation
Klinische Auffälligkeiten
60-70% der FA-Patient:innen zeigen offensichtliche klinische Auffälligkeiten:
- Skelettale Fehlbildungen der oberen Extremität (klassischerweise Radiusstrahl und Daumen)
- Hautpigmentveränderungen (Hyperpigmentierungen, Hypopigmentierungen, Vitiligo)
- Kleinwuchs
- Mikrozephalie, kleine Augen, breite Nasenwurzel, Mikrognathie und Epikanthus -> charakteristischer Gesichtsausdruck bei FA-Patient:innen
- Fehlbildungen der inneren Organe, vorrangig Nieren und Herz
- Endokrinologische Störungen (80% der Patient:innen):
- Kleinwuchs
- Hypothyreose
- herabgesetzte Glukosetoleranz
- Diabetes mellitus
- Hyperinsulinismus
- Progredientes Knochenmarkversagen beginnend in der ersten Lebensdekade (oftmals das erste klinische Krankheitszeichen, das zu der Veranlassung weiterer Diagnostik führt)
Bi- oder Trizytopenie im Alter von 10 Jahren bei >80%, mit 40 Jahren 90% der FA-Patient:innen (Thrombozyten <100.000/µl, Hb <10g/dl, absolute Neutrophilenzahl <1000/µl)
Tumorprädisposition
Hämatologie:
- MDS/AML (kumulative Inzidenz mit 40 Jahren 30-40%), in der Regel geht der AML ein MDS voraus
- Beurteilung anhand der Morphologie (Blastenvermehrung oder Zunahme der Zellularität trotz persistierender Panzytopenie)
- Zytogenetik
- Molekulargenetik (-7, EVI1-Veränderungen, RUNX1-Mutationen)
Onkologie:
- Solide Tumore (kumulative Inzidenz mit 40 Jahren 28%):
- Plattenepithelkarzinome der Kopf- und Halsregion (Risiko 500-700fach erhöht, 65% Mundhöhle, sehr aggressiv, 2-Jahres-Überleben <50%, weite chirurgische Exzision wenn möglich)
- Plattenepithelkarzinome im Anogenitalbereich (insbesondere Vulvakarzinom, Risiko 2000-4000fach erhöht)
- Lebertumore: meistens nur unter Androgentherapie benigne Leberadenome mit spontaner Regredienz nach Absetzen der Therapie, selten hepatozelluläre Karzinome
- Medulloblastome
- Nephroblastome
Besonderheiten bei der Behandlung
- Bluttransfusionen/G-CSF bei therapiepflichtigen Zytopenien
- Synthetische Androgene bei progredientem Knochenmarkversagen
- Knochenmarktransplantation bei fortgeschrittenem Knochenmarkversagen oder Zeichen der Transformation
- Wachstumshormone zur Korrektur des Kleinwuchses
- Keine Strahlenexposition, wenn verzichtbar bei Hypersensitivität gegenüber ionisierender Strahlung
- Hypersensitivität gegenüber Alkylanzien (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Mechlorethamin, Busulfan, Treosulfan, Nitrosoharnstoffe, Procarbazin und Dacarbazin, Temozolomid, Thiotepa, auch Platin-Derivate)
- Patient:innenedukation hinsichtlich oraler Hygiene und monatlicher oraler Eigeninspektion auf Schleimhautveränderungen (respektive mit elterlicher Hilfe)
- Verzicht auf Alkohol- und Tabakkonsum
- Keine Gabe von Medikamenten, welche die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen, wie nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Ibuprofen).
Diagnose Fanconi Anämie. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose Fanconi Anämie. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen
Untersuchungsempfehlungen nach AACR 2024 und FARF Guidelines.
Allgemein
- Bewusstsein für tumorspezifische Symptome
- Jährliche klinisch-körperliche Untersuchung
- Strahlenbelastung vermeiden, Sonnenschutz
- HPV-Impfung für Jungen und Mädchen
- Alkoholkonsum und Rauchen vermeiden
Hämato-Onkologie
- Blutbildkontrolle alle 3-4 Monate
- Jährliche Knochenmarksbiopsie und -stanze
- erstmalig bei Erstdiagnose, wenn diese einen unauffälligen Befund zeigt, jährliche Kontrolluntersuchung ab dem 2. Geburtstag
- bei Patient:innen mit pathogenen Varianten in FANCA, FANCC und FANCG kann die erste Untersuchung des Knochenmarks ab dem 3. Geburtstag erfolgen
- frühzeitige Überweisung an ein Transplantationszentrum bei Auffälligkeiten
Nur bei FANCD1 (BRCA1) und FANCN (PALB2):
- Kopf-MRT alle 3 Monate bis zum Ende des 3. Lebensjahres, danach alle 6 Monate bis zum Ende des 5. Lebensjahres
- Nieren-Sonographie alle 3-4 Monate (bis zum Ende des 7. Lebensjahres)
HNO
- Ärztliche Untersuchung mit Nasolaryngoskopie ab 10 Jahren
- Jährlicher Hörtest
Gynäkologie
- Gynäkologische Untersuchung ab dem 13. Lebensjahr
- Untersuchung des äußeren Genitals ab 13 Jahren
- Regelmäßige Kontrolle ab 18 Jahren oder früher bei sexuell aktiven Jugendlichen
Zahnheilkunde
- Halbjährliche Kontrollen (klinisch, kein Röntgen)
- Auf gründliche Mundhygiene achten
Endokrinologie
- 8-10 Uhr Serum Cortisol, TSH und FT4, ggf. oraler Glucosetoleranztest (nur initial oder bei Auffälligkeiten), HbA1c, 25OH-Vitamin D
- bei reduzierter Wachstumsrate zusätzlich IGF-I, IGFBP3 und Knochenalter
Immunologie
- Nach Empfehlung des/der Immunolog:in Monitoring der Immunglobulinwerte
Dermatologie
- Jährliche hautärztliche Untersuchung
Pulmologie
- Basisfunktionstestung mit Follow-up nach Bedarf
Gastroenterologie
- Jährliche Leberfunktionstests, häufiger unter Androgentherapie
Orthopädie
- Testung auf knöcherne Anlagestörung des Unterarmes und ggf. Management
Urologie
- Basisuntersuchung auf Nierenfehlbildungen
Kardiologie
- Basisuntersuchung auf Herzfehlbildungen
Bitte beachten Sie in diesem Zusammenhang auch die ergänzenden Empfehlungen des Fanconi-Anämie-Registers (PDF herunterladen).
