Definition
Die APC-assoziierte adenomatöse Polyposis (OMIM #175100) umfasst die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), die attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP) sowie das Magenkarzinom bei proximaler Polyposis (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach, GAPPS). Bei der FAP kommt es meist ab dem Jugendalter zum Auftreten von hunderten bis tausenden von intestinalen, meist kolorektal lokalisierten Polypen, die unbehandelt entarten und zu Karzinomen führen können. Daneben ist das Risiko für die Entwicklung weiterer maligner sowie benigner Tumore erhöht.
Bei der AFAP handelt es sich um eine Variante der FAP mit deutlich weniger Polypen und späterem Auftreten von Karzinomen.
Das GAPPS ist gekennzeichnet durch eine Polyposis im Bereich des Magenfundus und ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome. Das Kolon ist nur eingeschränkt beteiligt.
Eckdaten
< Tabelle seitlich verschiebbar >
| Synonym | |
| Gen | APC |
| Genprodukte | APC |
| Funktion | Teil des β-Catenin-Degradationskomplexes im Wnt-Signalweg |
| Erbgang | autosomal-dominant |
| Prävalenz | FAP: Inzidenz 1:9.000-1:18.000 Lebendgeburten |
| Genotyp- Phänotyp- Korrelation |
|
| Penetranz | bei FAP für kolorektales Karzinom unbehandelt nahezu 100% bei AFAP für kolorektales Karzinom bis 80 Jahre etwa 70% |
< Tabelle seitlich verschiebbar >
Diagnose
Klinische Diagnostik
Der Verdacht auf eine APC-assoziierte adenomatöse Polyposis besteht bei folgenden Befunden:
Multiple kolorektale adenomatöse Polypen (mind. 10-20)
Positive Familienanamnese hinsichtlich multipler kolorektaler Polypen und/oder extrakolische Manifestationen wie unten aufgeführt
Hepatoblastom, v.a. bei nicht nachgewiesener CTNNB1-Mutation
Multifokale/bilaterale kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)
Desmoid-Tumor
Papilläres Schilddrüsenkarzinom
WNT-aktiviertes Medulloblastom (CTNNB1-Wildtyp)
Zusätzlich sollte bei folgenden Befunden über eine genetische Testung hinsichtlich einer APC-Mutation nachgedacht werden: Früh auftretendes kolorektales Karzinom mit wenigen bis keinen adenomatösen Polypen, Zahnabnormalitäten (z.B. überzählige Zähne), Odontome, Osteome, Epidermoidzysten, duodenale Adenome und Karzinome, Polyposis ventriculi, Magen-, Pankreas-, oder Dünndarmkarzinom.
Genetische Diagnostik
Die Diagnose „APC-assoziierte adenomatöse Polyposis“ wird gesichert durch den Nachweis einer heterozygoten Keimbahnmutation des APC-Gens durch Sequenz- oder Deletions-/Duplikationsanalyse. Auch der Einsatz von Panel-Untersuchungen, in denen mehrere Gene erfasst werden, kann sinnvoll sein.
Diagnosekriterien
Die Diagnose „Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)“ gilt als gesichert bei dem genetischen Nachweis einer heterozygoten Keimbahnmutation des APC-Gens und einem der folgenden Befunde:
Mindestens 100 kolorektale adenomatöse Polypen (bei jungen Patienten bzw. nach Kolektomie können es weniger als 100 Polypen sein)
Multiple, aber weniger als 100 adenomatöse Polypen und einen Verwandten mit gesicherter FAP
Die Diagnose „Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP)“ gilt als gesichert bei dem genetischen Nachweis einer heterozygoten Keimbahnmutation des APC-Gens und:
Einem Verwandten mit gesicherter AFAP und/oder
Weniger als 100 kolorektalen adenomatösen Polypen oder
Mehr als 100 kolorektalen adenomatösen Polypen in fortgeschrittenem Alter (>40 Jahre)
Die Diagnose „Magenkarzinom bei proximaler Polyposis (GAPPS)“ gilt als gesichert bei Patienten mit folgenden Befunden:
Magenpolypen begrenzt auf den Corpus und Fundus
Über 100 Polypen im proximalen Magen oder mehr als 30 Polypen bei einem erstgradig Verwandten
Überwiegend Polypen der Fundusdrüsen; einige weisen dysplastische Regionen auf (oder ein Verwandter mit dysplastischen Polypen der Fundusdrüsen oder Magenkarzinom)
Bild eines autosomal-dominanten Vererbungsmodus
Kein Anhalt für kolorektale oder duodenale Polyposis
Differentialdiagnosen
MUTYH-assoziierte Polyposis
Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom, auch Lynch-Syndrom
MSH3-assoziierte Polyposis
Peutz-Jeghers-Syndrom
PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom, auch Cowden-Syndrom
Juveniles Polyposis-Syndrom
Hereditary mixed polyposis syndrome
Neurofibromatose Typ 1
NTHL1-assoziierte Polyposis
Konstitutionelle-Mismatch-Repair-Defizienz (CMMRD)
Klinische Präsentation
Familiäre adenomatöse Polyposis
Bei der FAP treten die ersten adenomatösen Polypen meist im späten Kindes- bis Jugendalter auf. Die Zahl der Polypen nimmt im Laufe der Jahre stetig zu bis zu hunderten oder tausenden, so dass im Alter von 35 Jahren etwa 95% der FAP-Patienten Polypen aufweisen. Diese Polypen haben die Tendenz zu entarten, wodurch unbehandelt nahezu immer ein Kolonkarzinom entsteht. Das durchschnittliche Alter liegt hier bei 39 Jahren, allerdings entwickelt sich bei 7% der unbehandelten FAP-Patienten bereits bis zum 21. Lebensjahr ein Kolonkarzinom.
Neben dem Kolonkarzinom ist das Risiko für die Entwicklung weiterer extrakolischer maligner Erkrankungen erhöht. Etwa 40% der FAP-Patienten mit einem kolorektalen Karzinom haben parallel einen weiteren malignen Tumor.
| Erkrankung | Erkrankungsrisiko |
|---|---|
| Dünndarmkarzinom (Duodenum oder periampullär) | 4 – 12% |
| Dünndarmkarzinom (distal des Duodenums) | selten |
| Adenokarzinom des Pankreas | ca. 1% |
| Papilläres Schilddrüsenkarzinom (kribriform-morulare Variante) | 1-12% |
| (WNT-aktiviertes) Medulloblastom (meist vor dem 3. Lebensjahr) | <1% |
| Hepatoblastom | 1,6% |
| Gallengangskarzinom | gering, aber erhöht |
| Adenokarzinom des Magens | <1% |
Auch nicht-maligne extraintestinale Manifestationen treten im Rahmen einer FAP auf:
| Erkrankung | Erkrankungsrisiko |
|---|---|
| Osteome | 20% |
| Dentale Auffälligkeiten, Odontome | 17% |
| Kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) | 75% |
| Benigne kutane Läsionen (z.B. Epidermoidzysten, Fibrome) | |
| Desmoid-Tumore (z.T. provoziert durch chirurgische Eingriffe) | 10 – 30% |
| Raumforderungen im Bereich der Nebennieren | 7 – 13% |
Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis
Bei der AFAP treten deutlich weniger Polypen auf als bei der FAP (durchschnittlich 30 Polypen). Auch bei der AFAP liegt ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome vor, allerdings ist das Durchschnittsalter mit 50-55 Jahre bei Diagnosestellung höher als bei der FAP.
Neben dem kolorektalen Karzinom besteht bei der AFAP ein erhöhtes Risiko für weitere gastrointestinale Polypen und Karzinome und Schilddrüsenkarzinome. Extraintestinale Manifestationen treten wie bei der FAP auf, jedoch sind CHRPE und Desmoid-Zysten seltener.
Magenkarzinom bei proximaler Polyposis
Bei diesem zuerst 2012 beschriebenen Krankheitsbild kommt es zur einer Polyposis der Magenfundusdrüsen, welche zu einem Adenokarzinom des Magens führen kann. Das Risiko für die Entwicklung von Magenkarzinomen im Bereich des Korpus und Fundus ist im Vergleich zur FAP und AFAP erhöht, jedoch liegt kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Kolonkarzinomen vor.
Besonderheiten bei der Behandlung
Die Behandlung von kolorektalen Adenomen bzw. Karzinomen besteht im Wesentlichen in der Kolektomie. Diese ist bei der FAP empfohlen, sobald Adenome auftreten, sie kann jedoch je nach Größe, Histologie und Anzahl der adenomatösen Polypen herausgezögert werden. Wird ein kolorektales Karzinom diagnostiziert, ist eine Kolektomie unumgänglich.
Bei der AFAP ist ebenfalls häufig eine Kolektomie erforderlich. In etwa einem Drittel der Fälle genügt jedoch eine koloskopische Polypektomie.
Für das GAPPS sind bisher keine einheitlichen Empfehlungen verfügbar.
Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten
Empfehlungen zur Früherkennung bei FAP
Kolorektales Karzinom und andere intestinale Karzinome
Flexible Sigmoidoskopie oder Koloskopie ab 10-15 Jahren; jährlich bis zur Operation
Ösophagogastroduodenoskopie ab 20-30 Jahren (Empfehlungen variieren); alle 6 Monate bis alle 4 Jahre (je nach Anzahl, Größe, Histologie und Dysplasie der Polypen)
Schilddrüsenkarzinom
Palpatorische Untersuchung, evtl. Sonographie-Schilddrüse ab 15-19 Jahren; jährlich
Hepatoblastom
Sonographie-Abdomen und AFP im Serum ab Geburt bis 7 Jahre; alle 4-6 Monate
Desmoid-Tumoren
Palpatorische Untersuchung des Abdomens; jährlich
MRT/CT-Abdomen und Becken bei positiver Familienanamnese hinsichtlich Desmoid-Tumoren; innerhalb der ersten drei Jahre nach Kolektomie, dann alle 5-10 Jahre
Medulloblastom
Klinische neurologische Untersuchung ab Kindesalter; jährlich
Empfehlungen zur Früherkennung bei AFAP
Kolorektales Karzinom und andere intestinale Karzinome
Koloskopie ab 15-19 Jahren; alle 3 Jahre bis Adenome auftreten, dann jährlich
Ösophagogastroduodenoskopie ab 20-30 Jahren (Empfehlungen variieren); alle 6 Monate bis alle 4 Jahre (je nach Anzahl, Größe, Histologie und Dysplasie der Polypen)
Schilddrüsenkarzinom
Palpatorische Untersuchung und Sonographie-Schilddrüse ab 15-19 Jahren; jährlich
Medulloblastom
Klinische neurologische Untersuchung ab Kindesalter; jährlich
Empfehlungen zur Früherkennung bei GAPPS
Bisher ist unbekannt, ob Früherkennungsuntersuchungen hinsichtlich eines Magenkarzinoms oder eine prophylaktische Gastrektomie positive Effekte erbringen.