DICER1-Syndrom – Definition
Das DICER1-Syndrom (OMIM *606241, #601200) beruht auf Keimbahnmutationen im DICER1-Gen und ist ein Krebsprädispositionssyndrom, welches für Pleuropulmonales Blastom (PPB), Keimstrangtumoren des Ovars, zystisches Nephrom, Tumoren der Schilddrüse und zahlreiche weitere benigne sowie maligne Neoplasien prädisponiert.
Synonyme:
DICER1-Pleuropulmonary blastoma familial tumor predisposition syndrome, DICER1-Related Disorders
Gen:
DICER1
Genprodukte:
Endoribonuklease DICER1
Funktion:
Spaltung von Vorläufer-Doppelstrang microRNA in reife microRNA
Erbgang:
autosomal-dominant, Neumutationen 20%
Prävalenz:
für das Tragen einer pathogenen oder wahrscheinlich pathogenen Veränderung etwa 1:2500-1:10.000 in der Gesamtbevölkerung
Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
Mosaik Missens Mutationen in der RNase IIIb Domäne von DICER1 verursachen das GLOW Syndrom (Global developmental delay, Lung cysts, Overgrowth and Wilms tumour)
Penetranz:
Inkomplett; während in einer Familie selten mehr als eine Person mit PPB diagnostiziert wird, ist die Penetranz bei anderen Erkrankungen (z.B. noduläre Hyperplasie der Schilddrüse, benigne Lungenzysten) höher
DICER1-Syndrom – Diagnosestellung
Diagnostik
Eine genetische Beratung und Testung hinsichtlich des Vorliegens eines DICER1-Syndroms sollte bei Auftreten folgender Tumoren angeboten werden:
- Pleuropulmonales Blastom (PPB)
- Keimstrangtumore des Ovars (Sertoli-Leydig-Zelltumor, juveniler Granulosazelltumor, Gynandroblastom)
- Zystisches Nephrom
- Neoplasien der Schilddrüse inkl. Struma multinodosa, Adenome und differenziertes Schilddrüsenkarzinom
- Medulloepitheliom des Ziliarkörpers (CBME)
- Embryonales Rhabdomyosarkom (ERMS) der Zervix (Sarcoma botryoides)
- Nasales chondromesenchymales Hamartom (NCMH)
- Hypophysenblastom
- Pineoblastom
Genetische Diagnostik
Um die Diagnose zu sichern, ist der Nachweis einer heterozygoten pathogenen Keimbahnvariante im DICER1-Gen erforderlich. Sollte die dafür angewandte Sequenzanalyse keine pathogene Variante zeigen, so sollte im Anschluss eine Deletions-/Duplikationsanalyse durchgeführt werden.
Differentialdiagnosen
- PPB: Zystisch adenomatoide Malformation der Lunge, pulmonale Sequestration, bronchogene Zysten, Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (Hornstein-Knickenberg-Syndrom), Marfan-Syndrom, Tuberöse Sklerose, Zystische Fibrose, Ehlers-Danlos-Syndrom, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, solide Lungentumore, Synovialsarkom, Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom, pulmonales Blastom, inflammatorischer myofibroblastischer Tumor
- Keimstrangtumore des Ovars: Keimzelltumore des Ovars, kleinzelliges Ovarialkarzinom vom hyperkalzämischen Typ, unreifes Teratom, Dottersacktumor, adulter Granulosazelltumor
- Zystisches Nephrom: Zystische Nierentumore, gemischt epithelial-stromaler Tumor der Niere, isolierte Nierenzysten, Von-Hippel-Lindau-Syndrom, autosomal-rezesive polizystische Nierenerkrankung, autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung
- Struma multinodosa: Familiäres nichtmedulläres Schilddrüsenkarzinom, papilläres Schilddrüsenkarzinom, familiäre Struma multinodosa, PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom, Pendred-Syndrom, fibröse Dysplasie
- CBME: Kinder: Retinoblastom, Ziliarkörperzyste, Leiomyom, Xanthogranulom
Erwachsene: Adenom oder Adenokarzinom des Ziliarepithels, mesoektodermales Leiomyom, Neurilemmom, metastasierendes Karzinom, Granulom - ERMS: Benigner zervikaler Polyp, Granulationsgewebepolyp, Plattenepithelpapillom, Müller-Papillom, Müller-Adenosarkom
- NCMH: Embryonales Rhabdomyosarkom, aneurysmatische Knochenzyste, fibröse Dysplasie
- Hypophysenblastom: Hypophysenadenom, -hyperplasie, -karzinom, -hamartom, -teratom
- Pineoblastom: Pineozytom, pinealer parenchymaler Tumor intermediärer Differenzierung, Keimzelltumore, Medulloblastom
Klinische Präsentation
| Erkrankung | Betroffene (Durchschnittsalter bei Erstdiagnose) |
|---|---|
Pleuropulmonales Blastom
|
Unterschiedlich – je nach Typ:
|
Keimstrangtumore des Ovars
|
Unterschiedlich – je nach Typ:
|
| Zystisches Nephrom | 0-48 Monate |
| Struma multinodosa | 5-40 Jahre (10-20 Jahre) |
| Medulloepitheliom des Ziliarkörpers | 3-10 Jahre |
| Embryonales Rhabdomyosarkom der Zervix | 4-45 Jahre (10-20 Jahre) |
| Nasales chondromesenchymales Hamartom | 6-18 Jahre |
| Hypophysenblastom | 0-24 Monate |
| Pineoblastom | 2-25 Jahre |
Weitere Erkrankungen, die in Verbindung mit Keimbahnvarianten im DICER1-Gen beschrieben wurden: Differenziertes Schilddrüsenkarzinom (5-40 Jahre (10-20 Jahre)), Wilms-Tumor (3-13 Jahre), Juvenile hamartöse intestinale Polypen (0-4 Jahre), Anaplastisches Sarkom der Niere (2-20 Jahre), Medulloblastom, Embryonales Rhabdomyosarkom der Blase (<5 Jahre), Embryonales Rhabdomyosarkom des Ovars, Neuroblastom (<5 Jahre), Kongenitale Phthisis bulbi (Geburt), Primitiv neuroektodermaler Tumor der Zervix.
Besonderheiten bei der Behandlung
Die Behandlung des DICER1-Syndroms muss sich stets nach der bei dem Patient:innen vorliegenden Tumorerkrankung richten. Häufig besteht diese aus einer initialen chirurgischen Therapie gefolgt von einer Radio- und/oder Chemotherapie. Therapieresistenzen oder eine erhöhte Zytotoxizität sind dabei nicht bekannt.
Diagnose DICER1-Syndrom. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose DICER1-Syndrom. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen
Ein standardisiertes Vorgehen zur frühzeitigen Erkennung von Krebserkrankungen bei DICER1-Mutationen ist bisher nicht verfügbar, jedoch empfiehlt das International PPB Registry
- Jährliche klinische Untersuchung
- Bildgebende bzw. laborchemische Diagnostik je nach Art des Tumors, Patient:innenalter und klinischem Befund
Pleuropulmonales Blastom
- Klinische Untersuchung: Atemnot, Brustschmerz, Fieber, Gewichtsverlust?
- Röntgen-Thorax alle 4-6 Monate (0-8 Jahre), danach jährlich (8-12 Jahre)
- CT-Thorax initial zwischen 3 und 6 Monaten. Bei unauffälligem Befund sollte das nächste CT-Thorax mit 2,5 bis 3 Jahren erfolgen.
- Bei Detektion der Mutation im Alter >12 Jahre, Röntgen-Thorax oder CT-Thorax als Baseline-Diagnostik erwägen
Tumore der Schilddrüse
- Sonographie-Schilddrüse:
- Ab 8 Jahren; bei unauffälligem Befund erneute Sonographie nach 3 Jahren
- Bei neu aufgetretenen Asymmetrien und/oder Knoten der Schilddrüse
- Nach erfolgter Chemotherapie oder vor Beginn einer Chemotherapie
- Funktionstests bei klinischen Hinweisen auf Hypo- oder Hyperthyreose
Zystisches Nephrom
- Klinische Untersuchung: Bauchschmerzen, Schwellungen, Hämaturie?
- Sonographie-Abdomen alle 6 Monate (0-8 Jahre), danach jährlich (8-12 Jahre)
- Bei Detektion der Mutation im Alter >12 Jahre, Sonographie-Abdomen als Baseline-Diagnostik erwägen
Keimstrang-Stroma-Tumore
- Klinische Untersuchung: Pubertas praecox, Amenorrhoe, Zeichen der Virilisierung, Raumforderungen in Bauch oder Becken?
- Bei auffälligen Befunden entsprechende bildgebende bzw. laborchemische Diagnostik (AFP, β-HCG, LDH, Inhibin A und B, Östradiol, Testosteron, CA125, Serum-Elektrolyte inkl. Kalzium)
- Sonographie-Becken und -Abdomen alle 6-12 Monate ab 8-10 Jahren bis mindestens zum
40. Lebensjahr
Embryonales Rhabdomyosarkom der Zervix (Sarkoma botryoides)
- Klinische Untersuchung: Hämaturie, unnormale vaginale Blutung?
- Blasenspiegelung bzw. Untersuchung der Zervix bei Auffälligkeiten
Medulloepitheliom des Ziliarkörpers
- Klinische Untersuchung: Auffälligkeiten an Auge oder Orbita?
- Augenärztliche Untersuchung jährlich ab etwa 3 Jahren und mindestens bis zum 10. Lebensjahr inkl. Messung der Sehschärfe
Nasales chondromesenchymales Hamartom
- Klinische Untersuchung von Säuglings- bis Erwachsenenalter: Atem- oder Essstörungen, Rhinorrhoe, Epistaxis, Sehstörungen, Otitis media?
- Nasale Endoskopie bei ophthalmologischen Zeichen (z.B. Ophthalmoplegie, Ptosis, Hypotropie, Enophthalmus) einer Beteiligung der Orbita
Hypophysenblastom
- Kraniale MRT bei Anzeichen eines Kortisol-Überschusses
Pineoblastom
- Klinische Untersuchung: neurologische Auffälligkeiten, Cushing Syndrom, Diabetes insipidus?
- Kraniale MRT bei Auftreten von Symptomen, die auf Hirndruck hindeuten (Kopfschmerzen, gespannte Fontanelle, Erbrechen, Lethargie) oder anderen neurologischen Auffälligkeiten inkl. Blickparesen, Sehstörungen oder Nystagmus
