RUNX1-Defizienz – Definition
Die RUNX1-Defizienz oder familial platelet disorder with associated myeloid malignancy (FPDMM; OMIM #601399) ist eine genetische Erkrankung, die auf Mutationen im RUNX1-Gen beruht. Charakteristische Merkmale sind Thrombozytopenien, Thrombozytopathien mit verlängerter Blutungszeit und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines myelodysplastischen Syndroms (MDS), einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder akuten T-Zell-Leukämie (T-ALL). Das klinische Bild ist heterogen.
Synonyme:
familial platelet disorder with associated myeloid malignancy (FPDMM)
Gen:
RUNX1
Genprodukte:
RUNX1 (runt-related transcription factor 1) auch
AML1 (acute myeloid leukemia 1) auch
CBFA2 (core-binding factor subunit alpha-2)
Funktion:
Transkriptionsfaktor, der die Differenzierung von hämatopoetischen Zellen in adulte Stammzellen reguliert
Erbgang:
autosomal-dominant
Prävalenz:
unbekannt
Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
nicht eindeutig
Mutationen mit dominant-negativem Effekt (missense-Mutationen in der RUNT homology Domäne, nonsense- und frameshift-Mutationen in der C-terminalen Domäne) zeigen ein erhöhtes Risiko für MDS/AML
Deletionen können mit einem syndromalen Phänotyp assoziiert sein (contiguous gene syndrome)
Penetranz:
insgesamt sehr variabel, für MDS/AML 30-40%
RUNX1-Defizienz – Diagnosestellung
Klinische Diagnostik
Der Verdacht auf das Vorliegen einer RUNX1-Mutation besteht bei Personen mit persistierender Thrombozytopenie oder aspirin-like Thrombozytopathie, für die keine andere Ursache gefunden werden konnte. Darüber hinaus kann die Familienanamnese hinweisend sein, wobei bedacht werden muss, dass das klinische Bild einer RUNX1-Mutation von milden Symptomen bis hin zu hämatologischen Neoplasien (MDS, AML, T-ALL) reichen kann.
Genetische Diagnostik
Die Diagnose „FPDMM“ wird durch den Nachweis einer Mutation im RUNX1-Gen gesichert. Große Deletionen können am besten mithilfe von CGH- oder SNP-Arrays detektiert werden.
Differentialdiagnosen
- Thrombozytopenien/-pathien anderer Ursache
- Myeloide Neoplasien mit einer anderen zugrunde liegenden Mutation (z.B. ANKRD26, ETV6)
Klinische Präsentation
Thrombozytopenie und Thrombozytopathie
Eine milde bis moderate Thrombozytopenie, auch niedrig-normale bis normale Thrombozytenzahlen sind möglich. Der Thrombozytopenie liegt eine fehlerhafte Reifung der Megakaryozyten zugrunde. Eine Dysmegakaryopoese ist der häufigste auffällige Befund im Knochenmarkausstrich.
Die Größe der Thrombozyten ist normal. Es besteht jedoch in den meisten Fällen ein Funktionsdefekt. Dabei ist die sog. „dense-granule storage pool deficiency“, eine Verminderung der dichten Granula mit Störung der irreversiblen Thrombozytenaggregation, die häufigste Form, aber auch weitere Funktionsdefekte wurden bei RUNX1-Mutationen gefunden.
Die Ausprägung der aus Thrombozytopenie und Thrombozytenfunktionsdefekt resultierenden Blutung ist sehr variabel.
Maligne hämatologische Erkrankungen
Das Risiko für eine maligne Transformation in ein MDS oder eine AML liegt bei 30-40%. Patient:innen, die eine RUNX1-Mutation mit dominant-negativem Effekt tragen, haben ein größeres Risiko als Patient:innen mit haploinsuffizienter RUNX1-Mutation.
Bei der AML wurden im Rahmen einer RUNX1-Mutation verschiedene French-American-British (FAB) Subtypen beobachtet. Bei MDS und myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) treten refraktäre Anämien mit Blastenexzess, chronisch myeloische Leukämien und hypoplastische MDS mit Myelofibrose auf. Neben der in den meisten Fällen betroffenen myeloische Linie, kann auch die lymphatische Linie betroffen sein und sich in der Entwicklung einer T-ALL äußern.
Das durchschnittliche Alter beim Auftreten eines MDS bzw. einer AML liegt bei 33 Jahren, allerdings mit einer großen Altersspanne. Eine T-ALL im Rahmen einer RUNX1-Mutation tritt in der Regel früher auf.
Besonderheiten bei der Behandlung
Die Therapie eines MDS oder einer AML bei Patient:innen mit einer RUNX1-Mutation sollte eingehend mit den entsprechenden Studienzentralen diskutiert werden.
Bei einer geplanten Stammzell-Transplantation mit einem HLA-kompatiblen Geschwisterkind als Donor, sollte bei diesem zuvor eine RUNX1-Mutationsanalyse durchgeführt werden, um auszuschließen, dass es okkulter Träger des gleichen genetischen Syndroms ist.
Diagnose RUNX1-Defizienz. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose RUNX1-Defizienz. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen
FPDMM-Patient:innen sollten an ein Zentrum angebunden werden, an denen sie adäquat hämato-onkologisch betreut und genetisch beraten werden können.
Folgendes sollten die Früherkennungsmaßnahmen beinhalten:
- Regelmäßige klinische Untersuchungen (mindestens jährlich, bei höherem Risiko für MDS/AML alle 3-6 Monate)
- Differentialblutbild (zunächst alle 3-4 Monate, bei stabilen Befunden ausdehnbar auf alle 6-12 Monate, bei Auffälligkeiten alle 2-4 Wochen)
- Knochenmarkpunktion mit morphologischer, zytogenetischer und molekulargenetischer Untersuchung des Aspirats/der Biopsie, um frühe Zeichen einer sich entwickelnden hämatologischen Neoplasie zu detektieren (jährlich, bei Auffälligkeiten im Blutbild in höherer Frequenz)
- FPDMM-Patient:innen, ihre Familien und ihr behandelnder Arzt sollten mit suspekten klinischen Symptomen, die auf die die Entwicklung einer Leukämie hindeuten, vertraut sein.
- Die Familienanamnese sollte regelmäßig aktualisiert werden im Hinblick auf Neoplasien, Zytopenien und Blutungen.
RUNX1-Defizienz – weitere Informationen
Weitere Informationen
Leider gibt es bislang keine uns bekannten Selbsthilfegruppen für Patient:innen mit RUNX1-Defizienz. Sobald uns hier neue Informationen zur Verfügung stehen, werden wir diese ergänzen.
