Noonan-Syndrom – Definition
Das Noonan-Syndrom (NS, OMIM #163950) ist eine meist autosomal-dominant vererbte Entwicklungsstörung mit einem wiedererkennbaren Phänotyp (siehe klinische Merkmale) und einem mild erhöhten Krebsrisiko.
Synonym:
NS
Gen:
PTPN11 (50%), SOS1 (13%), RAF1 (5%), RIT1 (5%), rarer: KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2, LZTR1, CBL, SHOC2, PPP1CB
Gen-Produkte:
SHP2, SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2, LZTR1, CBL, SHOC2, PPP1CB
Funktion:
RAS-Signalweg
Erbgang:
Autosomal-dominant
Prävalenz:
1:2.000
Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
Spezifische pathogene Varianten in PTPN11 (z.B. Codon 61 oder T73I) oder KRAS (T58I): Risiko einer myeloproliferativen Erkrankung
Spezifische pathogene Varianten in SHOC2 (S2G) oder PPP1CB (P49R): Noonan-Syndrom-ähnliche Erkrankung mit lockeren Anagenhaaren (NSLAH)
Spezifische pathogene Varianten in PTPN11 (T468M and Y279C): Noonan-Syndrom mit multiplen Lentigines (NSML)
Pathogene Varianten in CBL: CBL-Syndrom (CBLS)
Penetranz:
Fast 100% (bezieht sich auf das Syndrom und nicht auf die Entwicklung einer Neoplasie)
Noonan-Syndrom – Diagnosestellung
Die Diagnose wird klinisch gestellt und in vielen Fällen gelingt der Nachweis einer pathogenen RAS-Signalweg-Variante in einem der o.g. Gene.
Differentialdiagnosen
- Costello-Syndrom
- CFC-Syndrom
- Neurofibromatose Typ 1
- Legius-Syndrom
Klinische Präsentation
Das Noonan-Syndrom geht mit variablen Veränderungen einher. Diese beinhalten eine auffällige Fazies mit tiefstehenden nach hinten rotierten Ohren, Hypertelorismus, okulärer Ptosis, breitem Nacken und niedrigem Haaransatz. Daneben können ein proportionierter Kleinwuchs, angeborene Herzfehler (insbesondere Pulmonalstenose, hypertrophe Kardiomyopathie), eine Thoraxdeformität, Haut- und Haarveränderungen, Sehprobleme, ein Kryptorchismus, Lernprobleme und eine Blutungsneigung bestehen.
Kinder mit NS haben ein etwa 8-fach erhöhtes Krebsrisiko. Das Krebsspektrum beinhaltet folgende Krebsarten (Auswahl): Gliome wie dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor, akute lymphoblastische Leukämie, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom.
Spezifische pathogene Varianten in PTPN11 (insbesondere, aber nicht ausschließlich Kodons 61 oder T73I) oder KRAS (T58I) gehen mit einem erhöhten Risiko einer polyklonalen, oft transienten Myeloproliferation während der ersten Lebensmonate einher. Gelegentlich nimmt diese Myeloproliferation einen aggressiven Kurs und eine Therapie ist indiziert.
Neben den Noonan-Syndrom-typischen Veränderungen finden sich bei Menschen mit NSLAH eine dunkel pigmentierte Haut und ektodermale Anomalien.
Betroffene mit NSML zeigen einen Noonan-Syndrom-Phänotyp sowie multiple Lentigines, häufig eine hypertrophe Kardiomyopathie und Schwerhörigkeit.
Das Noonan-Syndrom-ähnliche CBLS ist ein variabler Phänotyp charakterisiert durch Vaskulitiden, milde Veränderungen im Sinne eines Noonan-Syndroms und ein hohes Risiko für juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML).
Besonderheiten bei der Behandlung
Bei Kindern mit einer Myeloproliferation bei Noonan-Syndrom oder einer JMML bei CBL-Syndrom sollte das Vorgehen mit der EWOG MDS Studie diskutiert werden. Eine Therapie ist derzeit nur bei Symptomen durch die Myeloproliferation/JMML indiziert. Es kann zu einer spontanen Regression der Veränderungen kommen. Gelegentlich kann es zu einem aggressiven Verlauf kommen.
Diagnose Noonan-Syndrom. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von Betroffenen durch eine Spezialistin bzw. einen Spezialisten für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose Noonan-Syndrom. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von Betroffenen durch eine Spezialistin bzw. einen Spezialisten für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung
Nach den neuesten AACR-Guidelines werden für Patientinnen und Patienten mit Noonan-Syndrom, CBL-Syndrom und NSML folgende Früherkennungsuntersuchungen empfohlen:
Myeloproliferative Erkrankungen
- Klinische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Hepatosplenomegalie und klinische Zeichen einer Leukämie ab Geburt bzw. Diagnose
- alle 3 Monate im ersten Lebensjahr
- dann bei jeder regulären Vorsorgeuntersuchung bis zum Alter von 5 Jahren
- zusätzlich je nach Bedarf bei klinischen Symptomen
- keine regulären Blutuntersuchungen bei asymptomatischen/gesunden Kindern
- Großes Blutbild durchführen bei Symptomen oder Hepatosplenomegalie
- Bei auffälligem Blutbild Expertinnen und Experten für myeloproliferative Erkrankungen konsultieren
Hirntumore
- Keine Früherkennung soweit keine klinischen Symptome auftreten
Zusätzlich bei Noonan Syndrom mit multiplen Lentigines
- Dermatologische Untersuchung ab Geburt jährlich
