APC-assoziierte adenomatöse Polyposis – Definition
Die APC-assoziierte adenomatöse Polyposis (OMIM #175100) umfasst die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP), die attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP) sowie das Magenkarzinom bei proximaler Polyposis (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach, GAPPS). Bei der FAP kommt es meist ab dem Jugendalter zum Auftreten von hunderten bis tausenden von intestinalen, meist kolorektal lokalisierten Polypen, die unbehandelt entarten und zu Karzinomen führen können. Daneben ist das Risiko für die Entwicklung weiterer maligner sowie benigner Tumore erhöht.
Bei der AFAP handelt es sich um eine Variante der FAP mit deutlich weniger Polypen und späterem Auftreten von Karzinomen.
Das GAPPS ist gekennzeichnet durch eine Polyposis im Bereich des Magenfundus und ein erhöhtes Risiko für Magenkarzinome. Das Kolon ist nur eingeschränkt beteiligt.
Synonyme:
Gen:
APC
Genprodukte:
APC
Funktion:
Teil des β-Catenin-Degradationskomplexes im Wnt-Signalweg
Erbgang:
autosomal-dominant
Prävalenz:
FAP: Inzidenz 1:9.000-1:18.000 Lebendgeburten
Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
- Die häufigste pathogene Variante im APC-Gen ist auf Codon 1309 zu finden und führt zu einer großen Anzahl an Adenomen im jungen Alter
- Das durchschnittliche Alter des Auftretens korreliert mit dem Ort der pathogenen Variante: Codon 1309: 20 Jahre, zwischen Codon 168 und 1580 (außer 1309): 30 Jahre, 5‘ von Codon 168 und 3‘ von Codon 1580: 52 Jahre
- Übermäßig viele Polypen wurden bei pathogenen Varianten in den Codons 1250-1464 gefunden
- AFAP korreliert mit pathogenen Varianten am 5‘ Ende und distal des 3‘ Endes des APC-Gens sowie in Exon 9
- Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Desmoid-Tumoren besteht bei pathogenen Varianten zwischen den Codons 543 und 713 sowie 1310 und 2011
- APC-Promoter 1B pathogene Varianten sind assoziiert mit dem GAPPS
Penetranz:
bei FAP für kolorektales Karzinom unbehandelt nahezu 100%
bei AFAP für kolorektales Karzinom bis 80 Jahre etwa 70%
APC-assoziierte adenomatöse Polyposis – Diagnosestellung
Der Verdacht auf eine APC-assoziierte adenomatöse Polyposis besteht bei folgenden Befunden:
- Multiple kolorektale adenomatöse Polypen (mind. 10-20)
- Positive Familienanamnese hinsichtlich multipler kolorektaler Polypen und/oder extrakolische Manifestationen wie unten aufgeführt
- Hepatoblastom, v.a. bei nicht nachgewiesener pathogener Variante CTNNB1
- Multifokale/bilaterale kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE)
- Desmoid-Tumor
- Papilläres Schilddrüsenkarzinom
- WNT-aktiviertes Medulloblastom (CTNNB1-Wildtyp)
Zusätzlich sollte bei folgenden Befunden über eine genetische Testung hinsichtlich einer pathogenen Variante im Gen APC nachgedacht werden: Früh auftretendes kolorektales Karzinom mit wenigen bis keinen adenomatösen Polypen, Zahn-Abnormalitäten (z.B. überzählige Zähne), Odontome, Osteome, Epidermoidzysten, duodenale Adenome und Karzinome, Polyposis ventriculi, Magen-, Pankreas-, oder Dünndarmkarzinom.
Genetische Diagnostik
Die Diagnose „APC-assoziierte adenomatöse Polyposis“ wird gesichert durch den Nachweis einer heterozygoten, pathogenen Keimbahnvariante des APC-Gens durch Sequenz- oder Deletions-/Duplikationsanalyse. Auch der Einsatz von Panel-Untersuchungen, in denen mehrere Gene erfasst werden, kann sinnvoll sein.
Diagnosekriterien
Die Diagnose „Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)“ gilt als gesichert bei dem genetischen Nachweis einer heterozygoten, pathogene Keimbahnvariante des APC-Gens und einem der folgenden Befunde:
- Mindestens 100 kolorektale adenomatöse Polypen (bei jungen Betroffenen bzw. nach Kolektomie können es weniger als 100 Polypen sein)
- Multiple, aber weniger als 100 adenomatöse Polypen und einer bzw. eines Verwandten mit gesicherter FAP
Die Diagnose „Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP)“ gilt als gesichert bei dem genetischen Nachweis einer heterozygoten, pathogenen Keimbahnvariante des APC-Gens und:
- Einer bzw. einem Verwandten mit gesicherter AFAP und/oder
- Weniger als 100 kolorektalen adenomatösen Polypen oder
- Mehr als 100 kolorektalen adenomatösen Polypen in fortgeschrittenem Alter (>40 Jahre)
Die Diagnose „Magenkarzinom bei proximaler Polyposis (GAPPS)“ gilt als gesichert bei Betroffenen mit folgenden Befunden:
- Magenpolypen begrenzt auf den Corpus und Fundus
- Über 100 Polypen im proximalen Magen oder mehr als 30 Polypen bei einer bzw. einem erstgradig Verwandten
- Überwiegend Polypen der Fundusdrüsen; einige weisen dysplastische Regionen auf (oder eine Verwandte bzw. ein Verwandter mit dysplastischen Polypen der Fundusdrüsen oder Magenkarzinom)
- Bild eines autosomal-dominanten Vererbungsmodus
- Kein Anhalt für kolorektale oder duodenale Polyposis
Differentialdiagnosen
- MUTYH-assoziierte Polyposis
- Hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom, auch Lynch-Syndrom
- MSH3-assoziierte Polyposis
- Peutz-Jeghers-Syndrom
- PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom, auch Cowden-Syndrom
- Juveniles Polyposis-Syndrom
- Hereditary mixed polyposis syndrome
- Neurofibromatose Typ 1
- NTHL1-assoziierte Polyposis
- Konstitutionelle-Mismatch-Repair-Defizienz (CMMRD)
Klinische Präsentation
Familiäre adenomatöse Polyposis
Bei der FAP treten die ersten adenomatösen Polypen meist im späten Kindes- bis Jugendalter auf. Die Zahl der Polypen nimmt im Laufe der Jahre stetig zu bis zu hunderten oder tausenden, so dass im Alter von 35 Jahren etwa 95% der FAP-Betroffenen Polypen aufweisen. Diese Polypen haben die Tendenz zu entarten, wodurch unbehandelt nahezu immer ein Kolonkarzinom entsteht. Das durchschnittliche Alter liegt hier bei 39 Jahren, allerdings entwickelt sich bei 7% der unbehandelten FAP-Betroffenen bereits bis zum 21. Lebensjahr ein Kolonkarzinom.
Neben dem Kolonkarzinom ist das Risiko für die Entwicklung weiterer extrakolischer maligner Erkrankungen erhöht. Etwa 40% der FAP-Patientinnen und -Patienten mit einem kolorektalen Karzinom haben parallel einen weiteren malignen Tumor.
| Erkrankung | Erkrankungsrisiko |
|---|---|
| Dünndarmkarzinom (Duodenum oder periampullär) | 4 – 12% |
| Dünndarmkarzinom (distal des Duodenums) | selten |
| Adenokarzinom des Pankreas | ca. 1% |
| Papilläres Schilddrüsenkarzinom (kribriform-morulare Variante) | 1-12% |
| (WNT-aktiviertes) Medulloblastom (meist vor dem 3. Lebensjahr) | <1% |
| Hepatoblastom | 1,6% |
| Gallengangskarzinom | gering, aber erhöht |
| Adenokarzinom des Magens | <1% |
Auch nicht-maligne extraintestinale Manifestationen treten im Rahmen einer FAP auf:
| Erkrankung | Erkrankungsrisiko |
|---|---|
| Osteome | 20% |
| Dentale Auffälligkeiten, Odontome | 17% |
| Kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels (CHRPE) | 75% |
| Benigne kutane Läsionen (z.B. Epidermoidzysten, Fibrome) | |
| Desmoid-Tumore (z.T. provoziert durch chirurgische Eingriffe) | 10 – 30% |
| Raumforderungen im Bereich der Nebennieren | 7 – 13% |
Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis
Bei der AFAP treten deutlich weniger Polypen auf als bei der FAP (durchschnittlich 30 Polypen). Auch bei der AFAP liegt ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome vor, allerdings ist das Durchschnittsalter mit 50-55 Jahre bei Diagnosestellung höher als bei der FAP.
Neben dem kolorektalen Karzinom besteht bei der AFAP ein erhöhtes Risiko für weitere gastrointestinale Polypen und Karzinome und Schilddrüsenkarzinome. Extraintestinale Manifestationen treten wie bei der FAP auf, jedoch sind CHRPE und Desmoid-Zysten seltener.
Magenkarzinom bei proximaler Polyposis
Bei diesem zuerst 2012 beschriebenen Krankheitsbild kommt es zur einer Polyposis der Magenfundusdrüsen, welche zu einem Adenokarzinom des Magens führen kann. Das Risiko für die Entwicklung von Magenkarzinomen im Bereich des Korpus und Fundus ist im Vergleich zur FAP und AFAP erhöht, jedoch liegt kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Kolonkarzinomen vor.
Besonderheiten bei der Behandlung
Die Behandlung von kolorektalen Adenomen bzw. Karzinomen besteht im Wesentlichen in der Kolektomie. Diese ist bei der FAP empfohlen, sobald Adenome auftreten, sie kann jedoch je nach Größe, Histologie und Anzahl der adenomatösen Polypen herausgezögert werden. Wird ein kolorektales Karzinom diagnostiziert, ist eine Kolektomie unumgänglich.
Bei der AFAP ist ebenfalls häufig eine Kolektomie erforderlich. In etwa einem Drittel der Fälle genügt jedoch eine koloskopische Polypektomie.
Für das GAPPS sind bisher keine einheitlichen Empfehlungen verfügbar.
Diagnose APC-assoziierte adenomatöse Polyposis. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von Betroffenen durch eine Spezialistin bzw. einen Spezialisten für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose APC-assoziierte adenomatöse Polyposis. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von Betroffenen durch eine Spezialistin bzw. einen Spezialisten für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung
In früheren Richtlinien wurde empfohlen, die genetische Testung auf familiäre APC-Varianten bis zum Zeitpunkt der ersten Koloskopie abzuwarten. Angesichts neuer Erkenntnisse über das frühkindliche Tumorspektrum empfiehlt die AACR 2024 jedoch nun eine genetische Testung im Säuglings- oder frühen Kindesalter, um die Früherkennung rechtzeitig zu initiieren.
Empfehlungen zur Früherkennung bei FAP
Kolorektales Karzinom und andere intestinale Karzinome
- Koloskopie jährlich ab dem Alter von 10-15 Jahren, bei attenuierter FAP kann ein späterer Beginn erwogen werden
- Ösophagogastroduodenoskopie jährlich ab dem Alter von 20-25 Jahren
Schilddrüsenkarzinom
- Sonografie der Schilddrüse alle 2 Jahre ab dem Alter von 16 Jahren, in höherer Frequenz bei detektierten Knoten
Hepatoblastom
- Sonografie-Abdomen und AFP-Bestimmung alle 3 Monate von Geburt bis zum Alter von 7 Jahren
Desmoid-Tumoren
- Jährliche klinische Untersuchung
- MRT-Abdomen und Becken 1-3 Jahre nach Kolektomie alle 5-10 Jahre nur bei Menschen mit erhöhtem Desmoid-Tumorrisiko (positive Familienanamnese, bestimmter Genotyp: upstream Codon 1400 sowie von Codon 543-714)
Medulloblastom
- Jährliche klinisch-neurologische Untersuchung ab dem Kindesalter
- Über Warnzeichen des erhöhten Hirndrucks aufklären (starke oder sich verschlimmernde Kopfschmerzen, Kopfschmerzen in Verbindung mit Erbrechen und fokale neurologische Symptome etc.)
Empfehlungen zur Früherkennung bei GAPPS
- Regelmäßige Gastroskopien ab 15 Jahren
- Prophylaktische Gastrektomie kann ab dem Alter von 30-35 Jahren erwogen werden abhängig von vorhandenen Polypen der Fundusdrüse, Dysplasien und der Familienanamnese
- Koloskopie mit 15 Jahren (oder zum Zeitpunkt der Diagnose, sollte diese später sein) als Baseline-Untersuchung
