PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom – Definition
Das PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom (PHTS, OMIM +601728) umfasst mehrere Erkrankungen, die auf Mutationen im PTEN-Gen beruhen. Diese Erkrankungen sind das Cowden-Syndrom (CS) und das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS). Meist werden auch das PTEN-assoziierte Proteus-Syndrom (PS) sowie das Proteus-like-Syndrom mit eingeschlossen. Klinisch ist das PHTS gekennzeichnet durch Makrozephalie, gastrointestinale Polyposis, Lipome, vaskuläre Malformationen und mentale Retardierung/Autismus-Spektrum-Störung. Daneben besteht eine Prädisposition für zahlreiche maligne Erkrankungen wie Mamma- und Endometriumkarzinom, kolorektales Karzinom, Nierenzellkarzinom, Melanom und Schilddrüsenkarzinom.
Synonyme:
Gen:
PTEN
Genprodukte:
PTEN (Phosphatase and Tensin homolog)
Funktion:
Tumorsuppressor: negative Regulation des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs
Erbgang:
autosomal-dominant
Prävalenz:
für Cowden-Syndrom 1:200.000
Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
Missense-Varianten und Mutationen im Bereich der Phosphatase-Region scheinen ≥5 Organe einzubeziehen und damit einen gravierenderen Krankheitsverlauf zu nehmen.
>90% der Familien mit CS/BRRS-Überlappung haben eine PTEN-Mutation.
Penetranz:
nahezu vollständig
Fast alle Patient:innen mit PTEN-Mutation entwickeln mindestens eine Manifestation bis zum jungen Erwachsenenalter.
PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom – Diagnosestellung
Klinische Diagnose: Cowden-Syndrom bei Erwachsenen
Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) gibt folgende Diagnosekriterien an:
Pathognomonische Kriterien:
- Lhermitte-Duclos-Tumoren (LDD, zerebelläres dysplastisches Gangliozytom)
- Mukokutane Läsionen
- Faziale Trichilemmome (benigne Tumore der Haarwurzelscheiden)
- Akrale Keratose
- Papillomatöse Läsionen
- Mukosale Läsionen
Major-Kriterien
- Mammakarzinom
- Epitheliales Schilddrüsenkarzinom (nicht-medullär), v.a. follikulär
- Makrozephalie (Kopfumfang ≥97. Perzentile)
- Endometriumkarzinom
Minor-Kriterien
- Andere Schilddrüsenläsion (z.B. Adenom, Struma multinodosa)
- Mentale Retardierung (IQ ≤75)
- Hamartomatöse intestinale Polypen
- Fibrozystische Mastopathie
- Lipome
- Fibrome
- Urogenitale Tumore (v.a. Nierenzellkarzinom)
- Urogenitale Malformationen
- Uterusmyome
Die klinische Diagnose eines CS kann gestellt werden, sobald eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
- Pathognomonische mukokutane Läsion kombiniert mit einem der folgenden Befunde
- ≥6 faziale Papeln, von denen ≥3 Trichilemmome sind
- Kutane faziale Papeln und orale mukosale Papillomatose
- Orale mukosale Papillomatose und akrale Kreatose
- ≥6 palmoplantare Keratosen
- ≥2 Major-Kriterien
- 1 Major-Kriterium und ≥3 Minor-Kriterien
- ≥4 Minor-Kriterien
Bei positiver Familienanamnese hinsichtlich CS, kann die klinische Diagnose gestellt werden, sobald eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
- 1 pathognomonisches Kriterium
- ≥1 Major-Kriterium
- ≥2 Minor-Kriterien
- Positive Anamnese für Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom
Klinische Diagnose: Cowden-Syndrom bei Kindern
Makrozephalus und mindestens einer der folgenden Befunde:
- Autismus oder Entwicklungsverzögerung
- Dermatologische Manifestationen wie Lipome, Trichilemmome, orale Papillome oder peniles Freckling
- Vaskuläre Manifestationen wie arteriovenöse Malformationen oder Hämangiome
- Gastrointestinale Polypen
Klinische Diagnose: Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom
Bisher gibt es keine einheitlichen Diagnosekriterien. Der Verdacht auf das Vorliegen eines BRRS besteht bei folgenden Befunden:
- Makrozephalie
- Hamartomatöse intestinale Polyposis
- Lipome
- Pigmentierte Makulae der Glans penis
Klinische Diagnose: PTEN-assoziiertes Proteus-Syndrom
Der Verdacht auf das Vorliegen eines PS besteht bei folgenden Befunden:
- Asymmetrisches, übermäßiges Wachstum
- Cerebriforme Bindegewebsnävi (CCTN) oder lineare verruköse epidermale Nävi (LVEN)
- Auffällige Zunahme des Fettgewebes, Lipome
- Arteriovenöse Malformationen
Genetische Diagnostik
Die Diagnose „PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom“ wird gesichert durch den Nachweis einer heterozygoten Keimbahnmutation des PTEN-Gens durch Sequenz- oder Deletions-/Duplikationsanalyse. Auch der Einsatz von Panel-Untersuchungen, in denen mehrere Gene erfasst werden, sowie eine Exom- oder Genomsequenzierung kann sinnvoll sein.
Differentialdiagnosen
- Juvenile Polyposis-Syndrom (JPS)
- Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS)
- Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD)
- Neurofibromatose Typ 1 (NF1)
- Gorlin-Syndrom
- AKT1-assoziiertes Proteus-Syndrom
Klinische Präsentation
Cowden-Syndrom (CS)
Das Cowden-Syndrom ist charakterisiert durch mukokutane Manifestationen sowie eine Prädisposition für benigne und maligne Tumore der Schilddrüse, Brust und des Endometriums. Durch die häufig auftretenden hamartomatösen und gemischten intestinalen Polypen im Rahmen eines CS besteht ein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome. Auch Nierenzellkarzinome können vorkommen. Daneben haben Patient:innen mit CS in der Regel eine Makrozephalie und Dolichozephalie.
In der dritten Lebensdekade weisen nahezu alle Patient:innen mukokutane Manifestationen in Form von Trichilemmomen, papillomatösen Papeln oder akralen und plantaren Keratosen auf.
Übersicht der Tumorrisiken beim Cowden-Syndrom (CS)
| Mamma |
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| Schilddrüse |
|
| Endometrium |
|
| Gastrointestinale Neoplasien |
|
| Nierenzellkarzinome |
|
| Andere |
|
Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom (BRRS)
Klinische Zeichen eines BRRS sind:
- Makrozephalie
- Intestinale Polyposis (hamartomatöse Polypen bei 45% der Patient:innen, diese Polypen verursachen kein erhöhtes Risiko für kolorektale Karzinome)
- Lipome
- Pigmentierte Makulae der Glans penis
- hohes Geburtsgewicht
- Entwicklungsverzögerung und mentale Retardierung (bei 50% der Patient:innen)
- Myopathische Prozesse in der proximalen Muskulatur (bei 60% der Patient:innen)
- Hyperextensive Gelenke, Pectus excavatum und Skoliose (bei 50% der Patient:innen)
Das Risiko für maligne Tumore ist vergleichbar mit dem des Cowden-Syndroms.
PTEN-assoziiertes Proteus-Syndrom
Das PS ist charakterisiert durch ein progressives segmentales Wachstum verschiedener Gewebe. Am häufigsten sind Skelett, Haut, Fett und zentrales Nervensystem betroffen. Bei Geburt bestehen in der Regel keine Auffälligkeiten, das übermäßige Wachstum beginnt meist im Kleinkindalter.
Daneben ist das PS assoziiert mit verschiedenen Tumoren, pulmonalen Komplikationen, einem erhöhten Risiko für tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolien.
Besonderheiten bei der Behandlung
Die mukokutanen Manifestationen beim Cowden-Syndrom sind selten lebensbedrohlich. Daher wird folgende Therapie empfohlen:
- Bei asymptomatischen Manifestationen reicht eine regelmäßige Beobachtung aus.
- Bei Malignitätsverdacht sollte eine Exzision erfolgen.
- Symptomatische Manifestationen können mit topischen Agentien (z.B. 5-Fluorouracil), Kurettage, Kryochirurgie oder Laserablation therapiert werden.
Die Therapie der benignen und malignen Tumore im Rahmen eines PHTS unterscheidet sich nicht von der Therapie entsprechender sporadisch auftretender Tumore.
Diagnose PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen
PTEN
Kinder und Jugendliche <18 Jahre:
- Jährliche klinische Untersuchung ab Diagnosestellung
- Jährliche Sonografie der Schilddrüse ab 7-10 Jahren (bei unauffälliger Baseline-Untersuchung kann das Intervall auf alle 2 Jahre gestreckt werden)
- Daneben keine speziellen Früherkennungsuntersuchungen im Kindesalter empfohlen. Ärztliche Entscheidung nach klinischem Ermessen.
Erwachsene:
- Jährliche Sonographie-Schilddrüse
- Jährliche dermatologische Untersuchung
- Koloskopie ab 35-40 Jahren, Frequenz abhängig von der Anzahl und Histologie der gefundenen Polypen
- Alle 2 Jahre Ultraschall der Nieren ab 40 Jahren
Bei Frauen zusätzlich ab 30 Jahren:
- Monatliche Selbstuntersuchung der Brust
- Jährliches Brustkrebsscreening
- Jährliches Brust MRT
- Alle 2 Jahre Mammographie ab 40 Jahren
- Prophylaktische Mastektomie anbieten (risikoreduzierende Operation wie bei Frauen mit pathogenen BRCA1/BRCA2-Keimbahnvarianten)
Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom
Für das BRRS liegen derzeit keine einheitlichen Früherkennungsempfehlungen vor, weshalb dazu geraten wird, nach dem gleichen Regime vorzugehen, wie beim Cowden-Syndrom. Daneben sollte ein besonderes Augenmerk auf die Komplikationen gerichtet werden, die von einer gastrointestinalen hamartomatösen Polyposis ausgehen können.
Proteus-Syndrom / Proteus-like-Syndrom
Für das PS liegen derzeit keine einheitlichen Früherkennungsempfehlungen vor, weshalb dazu geraten wird, nach dem gleichen Regime vorzugehen, wie beim Cowden-Syndrom.
