Noonan-Syndrom – Definition
Das Noonan-Syndrom (NS, OMIM #163950) ist eine meist autosomal-dominant vererbte Entwicklungsstörung mit einem wiedererkennbaren Phänotyp (siehe klinische Merkmale) und einem mild erhöhten Krebsrisiko.
Synonym:
NS
Genes:
PTPN11 (50%), SOS1 (13%), RAF1 (5%), RIT1 (5%), rarer: KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2, LZTR1, CBL, SHOC2, PPP1CB
Gene products:
SHP2, SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, RRAS, RASA2, A2ML1, SOS2, LZTR1, CBL, SHOC2, PPP1CB
Function:
RAS signaling pathway
Pattern of inheritance:
Autosomal dominant
Prevalence:
1:2.000
Genotype-phenotype correlation:
Specific mutations in PTPN11 (e.g. codon 61 or T73I) or KRAS (T58I): risk of a myeloproliferative disorder
Specific mutations in SHOC2 (S2G) or PPP1CB (P49R): Noonan syndrome-like disease with loose anagen hair (NSLAH)
Specific mutations in PTPN11 (T468M and Y279C): Noonan syndrome with multiple lentigines (NSML)
Mutations in CBL: CBL syndrome (CBLS)
Penetrance:
Nearly 100% (relates to the syndrome and not to the development of neoplasia)
Noonan-Syndrom – Diagnosestellung
Die Diagnose wird klinisch gestellt und in vielen Fällen gelingt der Nachweis einer RAS-Signalweg-Mutation in einem der o.g. Gene.
Differentialdiagnosen
- Costello-Syndrom
- CFC-Syndrom
- Neurofibromatose Typ 1
- Legius-Syndrom
Klinische Präsentation
Das Noonan-Syndrom geht mit variablen Veränderungen einher. Diese beinhalten eine auffällige Fazies mit tiefstehenden nach hinten rotierten Ohren, Hypertelorismus, okulärer Ptosis, breitem Nacken und niedrigem Haaransatz. Daneben können ein proportionierter Kleinwuchs, angeborene Herzfehler (insbesondere Pulmonalstenose, hypertrophe Kardiomyopathie), eine Thoraxdeformität, Haut- und Haarveränderungen, Sehprobleme, ein Kryptorchismus, Lernprobleme und eine Blutungsneigung bestehen.
Kinder mit NS haben ein etwa 8-fach erhöhtes Krebsrisiko. Das Krebsspektrum beinhaltet folgende Krebsarten (Auswahl): Gliome wie dysembryoplastischer neuroepithelialer Tumor, akute lymphoblastische Leukämie, Neuroblastom, Rhabdomyosarkom.
Spezifische Mutationen in PTPN11 (insbesondere, aber nicht ausschließlich Kodons 61 oder T73I) oder KRAS (T58I) gehen mit einem erhöhten Risiko einer polyklonalen, oft transienten Myeloproliferation während der ersten Lebensmonate einher. Gelegentlich nimmt diese Myeloproliferation einen aggressiven Kurs und eine Therapie ist indiziert.
Neben den Noonan-Syndrom-typischen Veränderungen finden sich bei Menschen mit NSLAH eine dunkel pigmentierte Haut und ektodermale Anomalien.
Betroffene mit NSML zeigen einen Noonan-Syndrom-Phänotyp sowie multiple Lentigines, häufig eine hypertrophe Kardiomyopathie und Schwerhörigkeit.
Das Noonan-Syndrom-ähnliche CBLS ist ein variabler Phänotyp charakterisiert durch Vaskulitiden, milde Veränderungen im Sinne eines Noonan-Syndroms und ein hohes Risiko für juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML).
Besonderheiten bei der Behandlung
Bei Kindern mit einer Myeloproliferation bei Noonan-Syndrom oder einer JMML bei CBL-Syndrom sollte das Vorgehen mit der EWOG MDS Studie diskutiert werden. Eine Therapie ist derzeit nur bei Symptomen durch die Myeloproliferation/JMML indiziert. Es kann zu einer spontanen Regression der Veränderungen kommen. Gelegentlich kann es zu einem aggressiven Verlauf kommen.
Diagnose Noonan-Syndrom. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose Noonan-Syndrom. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von betroffenen Patient:innen durch eine:n Spezialist:in für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen
Generell sind keine Krebsfrüherkennungsmaßnahmen indiziert, da das Krebsrisiko nur mild erhöht ist. Bei Kindern mit CBL-Syndrom und Bei Kindern mit Myeloproliferation-assoziierten Mutationen in PTPN11 und KRAS kann folgendes erwogen werden:
- 0 bis 5 Jahre: Körperliche Untersuchung mit besonderer Beachtung der Milzgröße sowie Blutbild mit Differenzierung alle 3-6 Monate
- Daneben können Untersuchungen für andere nicht hämato-onkologische Komplikationen sinnvoll sein (z.B. Vaskulitiden bei CBL-Syndrom).
