Konstitutionelle Mismatch Repair-Defizienz – Definition
Die Konstitutionelle Mismatch Repair-Defizienz (CMMRD; OMIM #276300) resultiert aus biallelischen pathogenen Keimbahnvarianten von Mismatch-Reparatur-Genen und ist ein seltenes, hoch-aggressives, bereits im Kindesalter zu malignen Erkrankungen führendes Krebsprädispositionssyndrom, welches für Leukämien oder Lymphome, Hirntumore, Lynch-Syndrom-assoziierte Tumore und anderen Neoplasien prädisponiert. Daneben können auch Keimbahndeletionen im EPCAM-Gen (upstream des MSH2-Gens) zu einer Hypermethylierung des MSH2-Promotors und folglich zum Fehlen von MSH2 führen und damit eine CMMRD auslösen.
Synonyme:
Constitutional mismatch repair deficiency
Gen:
MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 (Mismatch-Reparatur-Gene, MMR-Gene),
TACSTD1 (EPCAM-Gen)
Genprodukte:
MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 (Mismatch-Reparatur-Proteine),
EPCAM
Funktion:
Korrektur fehlerhaft replizierter Basenpaare sowie kleiner Insertionen/Deletionen in der DNA
Erbgang:
autosomal-rezessiv
Prävalenz:
unbekannt, die Inzidenz ist in Regionen mit hoher Konsanguinitätsrate erhöht
Genotyp-Phänotyp-Korrelation:
Bisher nicht vollständig geklärt. Biallelische Keimbahnmutationen der MMR-Gene zeigen häufig das phänotypische Bild einer Neurofibromatose Typ 1, verbunden mit verschiedenen, bereits im Kindesalter auftretenden Krebserkrankungen.
Mutationen in MSH6 und PMS2 sind dabei deutlich häufiger und führen zu einem anderen klinischen Bild als Mutationen in MLH1 und MSH2. Letztere führen häufiger zu hämatologischen Krebserkrankungen und das durchschnittliche Alter bei der ersten Krebsdiagnose ist geringer als bei Trägern biallelischer Mutationen in MSH6 oder PMS2. Patient:innen mit Mutationen in MSH6 oder PMS2 neigen vor allem zu Lynch-Syndrom (LS)-assoziierten Krebserkrankungen sowie Hirntumoren und entwickeln nach überlebter erster Krebserkrankung meist eine weitere.
Aufgrund der geringen monoallelen Penetranz von PMS2 und MSH6 haben erkrankte Kinder nicht selten unbeeinträchtigte Eltern, obwohl diese Träger des defekten Gens sind.
Penetranz:
Extrem hoch; die meisten Kinder erreichen das Erwachsenenalter nicht.
Für genauere Angaben sind Langzeitbeobachtungen mit deutlich mehr Patient:innen erforderlich.
Konstitutionelle Mismatch Repair-Defizienz – Diagnosestellung
Die Diagnose CMMRD sollte in Betracht gezogen werden bei Krebspatient:innen, die gleichzeitig eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:
- Café-au-lait-Flecken und/oder andere NF1-typische Hautveränderungen und/oder hypopigmentierte Hautläsionen
- Konsanguine Eltern
- Positive Familienanamnese hinsichtlich LS-assoziierter Tumore
- Zweite Krebserkrankung
- Geschwisterkind mit Krebserkrankung im Kindesalter
Diagnostik-Protokoll von „Care for CMMRD (C4CMMRD)“
Das europäische Konsortium „Care for CMMRD (C4CMMRD)“ entwickelte daneben ein Diagnostik-Protokoll, nach dem der Verdacht auf das Vorliegen einer CMMRD bei 3 oder mehr Punkten besteht. Falls mehr als eins der folgenden Erkrankungen oder Merkmale vorliegt, müssen entsprechende Punkte addiert werden.
Krebserkrankungen / vorherige Krebserkrankungen: eine ist obligatorisch
| LS-assoziierte Tumore im Alter <25 Jahre | 3 Pkt. |
| Multiple Adenome des Darms im Alter <25 Jahre ohne APC/MUTYH-Mutation(en) oder einzelnes Adenom mit high-grade Dysplasie im Alter <25 Jahre |
3 Pkt. |
| Gliom WHO Grad III oder IV im Alter <25 Jahre | 2 Pkt. |
| NHL der T-Linie oder sPNET | 2 Pkt. |
| Jede Krebserkrankung im Alter <18 Jahre | 1 Pkt. |
Abkürzungen in der Tabelle: LS, Lynch-Syndrom; NHL, Non-Hodgkin-Lymphom; sPNET, supratentorieller primitiver neuroektodermaler Tumor; NF1, Neurofibromatose Typ 1
Zusätzliche Merkmale: optional
| Klinische Zeichen einer NF1 und/oder ≥2 hyperpigmentierte und/oder hypopigmentierte Hautveränderungen Ø >1cm am Patienten |
2 Pkt. |
| Vorliegen eines LS bei einem erst- oder zweitgradig Verwandten | 2 Pkt. |
| Krebserkrankung aus dem LS-Spektrum* im Alter <60 Jahre bei einem erst-, zweit- oder drittgradig Verwandten | 1 Pkt. |
| Geschwisterkind mit Krebserkrankung aus dem LS-Spektrum*, high-grade Gliom, sPNET oder NHL | 2 Pkt. |
| Geschwisterkind mit jeder Art von Krebserkrankung im Kindesalter | 1 Pkt. |
| Multiple Pilomatrixome am Patienten | 2 Pkt. |
| Ein Pilomatrixom am Patienten | 1 Pkt. |
| Corpus-callosum-Agenesie oder nicht-Therapie-induziertes Kavernom am Patienten | 1 Pkt. |
| Konsanguine Eltern des Patienten | 1 Pkt. |
| Fehlen/verminderte Spiegel von Ig2/4 und/oder IgA | 1 Pkt. |
*Kolorektales Karzinom, Endometrium-, Dünndarm-, Ureter-, Nierenbecken-, Gallengangs-, Magen-, Blasenkarzinom
Abkürzungen in der Tabelle: LS, Lynch-Syndrom; NHL, Non-Hodgkin-Lymphom; sPNET, supratentorieller primitiver neuroektodermaler Tumor; NF1, Neurofibromatose Typ 1
Genetische Diagnostik
Immunhistochemie der Mismatch-Reparaturproteine in Tumormaterial oder bei hämatologischen Krebserkrankungen bzw. gesunden Personen mit Verdacht auf CMMRD aus einer Hautbiopsie. Das schlecht anzufärbende Protein ist das Protein, welches möglicherweise eine Mutation trägt.
Eine Screening-Methode in peripherem Blut ist der gMSI Test. Dieser Test wird in speziellen Laboren angeboten (z.B. Prof. Wimmer in Innsbruck) und eignet sich als schnelles Screening für Defekte in MSH2, MLH1 und PMS2. MSH6 Defekte entgehen dieser Methode, jedoch werden auch hier Screening-Methoden entwickelt.
Die Diagnose sollte durch eine Mutationsanalyse der vier MMR-Gene verifiziert werden. Dadurch können sowohl homozygote als auch heterozygote Träger:innen der Mutation identifiziert werden.
Differentialdiagnosen
- Lynch-Syndrom
- Neurofibromatose Typ 1
Klinische Präsentation
Charakteristisch für die CMMRD ist das frühe Auftreten von Krebserkrankungen im Kindes- oder jungen Erwachsenenalter, dabei liegt das Durchschnittsalter bei der ersten Krebserkrankung bei 7,5 Jahren. Das mittlere Überleben nach der Diagnosestellung der ersten Krebserkrankung liegt bei 30 Monaten.
Hämatologische Krebserkrankungen
(Durchschnittsalter bei Erstdiagnose 6,6 Jahre)
- NHL, v.a. T-lymphoblastisches NHL, und andere Lymphome
- Akute lymphoblastische Leukämie (ALL), v.a. T-Zell-ALL
- Akute myeloische Leukämie (AML)
- Atypische chronisch myeloische Leukämie
Hirntumore
(Durchschnittsalter bei Erstdiagnose 10,3 Jahre)
- Glioblastom und andere astrozytische Tumore
- Supratentorieller primitiver neuroektodermaler Tumor
- Medulloblastom
Lynch Syndrom-assoziierte Krebserkrankungen
- Kolorektales Karzinom
- Dünndarmkarzinome
- Endometrium-/Ovarialkarzinom
- Ureter-/Nierenbeckenkarzinom
Andere
- Sarkome (Osteosarkom, Rhabdomyosarkom)
- Neuroblastom
- Wilms-Tumor
- Infantile Myofibromatose
- Mammakarzinom
- Primitiv neuroektodermaler Tumor des Ovars
Besonderheiten bei der Behandlung
Für die Behandlung von CMMRD-Patient:innen gibt es bislang kein standardisiertes Vorgehen. Anders als bei anderen Syndromen mit defekter DNA-Reparatur wurde bei der CMMRD bislang keine erhöhte Zytotoxizität als Folge einer Radio- oder Chemotherapie beobachtet. Zu beachten ist dagegen die bestehende Therapieresistenz bei der Verwendung von Zytostatika wie Mercaptopurin und Temozolomid, die ein adäquates Mismatch-Reparatur-System nutzen, um ihre Wirkung zu entfalten. Alkylierende Substanzen oder Anthrazykline haben dagegen keine eingeschränkte Wirksamkeit und können für die Behandlung von Patient:innen mit CMMRD in Betracht gezogen werden.
Des Weiteren konnten in Einzelfällen signifikante Effekte bei der Therapie rezidivierender Glioblastome unter dem Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren erreicht werden.
Beratung
Eltern betroffener Kinder sollte eine genetische Beratung angeboten werden im Hinblick auf ein Wiederholungsrisiko von 25% sofern beide Elternteile heterozygot getestet werden. Daneben sollte eine genetische Testung und die damit verbundene genetische Beratung aller Familienmitglieder überdacht werden.
Diagnose Konstitutionelle Mismatch Repair-Defizienz. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von Betroffenen durch eine Spezialistin bzw. einen Spezialisten für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Diagnose Konstitutionelle Mismatch Repair-Defizienz. Wie geht es weiter?
Nach der Diagnose ist es ratsam, die Weiterbehandlung von Betroffenen durch eine Spezialistin bzw. einen Spezialisten für dieses Krebsprädispositionssyndrom durchführen zu lassen. Im folgenden Abschnitt schildern wir Ihnen, ob Untersuchungen zur Krebsfrüherkennung oder andere Maßnahmen erforderlich sind und wie diese erfolgen sollten. Zudem finden Sie am Ende dieser Seite noch ein paar weiterführende Informationen wie z.B. die Links von Selbsthilfegruppen.
Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patient:innen
Ziel bei der Betreuung von Patient:innen mit CMMRD ist die möglichst frühe Erkennung von Krebserkrankungen oder deren Vorstufen, so dass eine frühzeitige therapeutische Intervention erfolgen kann.
Nach den neuesten AACR-Guidelines werden für Patient:innen mit konstitutioneller Mismatch Repair Defizienz folgende Früherkennungsuntersuchungen empfohlen:
Allgemein
- Detaillierte klinische Untersuchung bei jeder Vorstellung zur Bildgebung
Hirntumore
- Kraniale MRT ab Diagnose alle 6 Monate (nicht durch Ganzkörper-MRT zu ersetzen) und bei klinischem Verdacht
- Erste MRT mit Kontrastmittel, dann bei unauffälligen Befunden ohne Kontrastmittel
- Ganzkörper-MRT ist kein adäquater Ersatz für kraniale MRT
Diverse Tumore
- Ganzkörper-MRT ab 6 Jahren einmal jährlich (kann kraniale MRT nicht ersetzen)
Lymphome und embryonale Tumore
- Sonografie-Abdomen ab Diagnose alle 6 Monate
Leukämien
- Blutuntersuchungen sind kein fester Bestandteil der Krebsfrüherkennung bei unauffälliger Klinik
- Großes Blutbild und LDH alle 3-4 Monate können erwogen werden
Gastrointestinale Tumore
- Koloskopie, Ösophagogastroduodenoskopie und Kapselendoskopie ab 6 Jahren jährlich
- Präventive Kolektomie ist aktueller Diskussionsgegenstand und muss individuell festgelegt werden
Tumore des Genitaltraktes und der Harnwege
- Gynäkologische Untersuchung, transvaginale Sonografie, Endometriumbiopsie (Pipelle-Methode), Urinzytologie, Urin-Stix ab 20 Jahren einmal jährlich (siehe LS-Leitlinien)
Tumore der Haut
- Untersuchung der Haut ab Diagnose jährlich
