Definition

Die Fanconi-Anämie (FA) ist ein meist rezessives Chromosomen-Instabilitäts-Syndrom, welches durch kongenitale Fehlbildungen, ein progredientes Knochenmarkversagen, ein erhöhtes Krebsrisiko und endokrinologische Auffälligkeiten charakterisiert ist. Bis heute wurden 23 FA-Gene identifiziert (FANCA-Y). Die korrespondierenden Genprodukte interagieren in einem komplexen Signalweg, der die Funktion hat, sogenannte “DNA interstrand cross-links“ (ICLs), zu reparieren.

Eckdaten

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Synonym FA
Gene 23 bekannte FA-Gene; FANCA (60-70%), FANCC und FANCG (je etwa ~10%)
Genprodukte Reparaturproteine
Funktion Reparatur pathologischer DNA-Brücken zwischen komplementären DNA-Strängen (inter-strand cross-links, ICL)
Erbgang FANCB – X-chromosomal
FANCR – autosomal-dominant
alle anderen Subtypen – autosomal-rezessiv
Prävalenz 1:200.000 – 400.000 (homozygot, bei aschkenasischen Juden und Afrikanern 10x häufiger); 1: 300 (heterozygot)
Genotyp-
Phänotyp-
Korrelation		 Patienten mit Mutation im Signalweg “später“ FA-Gene (z.B. FANCD1, FANCB) haben ein höheres Krebsrisiko. Patienten mit Mutationen in “frühen“ FA-Genen haben einen milderen Phänotyp.
Penetranz hoch, medianes Diagnosealter 6,5 Jahre; 90% der FA-Patienten sind im Alter von 40 Jahren zytopen
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Diagnose

Vorgehen bei klinischem Verdacht und bei allen angeborenen Knochenmarkversagen:

  • Testung von Lymphozyten oder Fibroblasten (vorzugsweise bei V.a. somatisches Mosaik) in Kultur auf eine erhöhte spontane Chromosomenbrüchigkeit. Durch Zugabe von DNA-interkalierenden Substanzen (Diepoxybutan (DEB) oder Mitomycin C (MMC)) kann eine Steigerung der Chromosomenbrüchigkeit erreicht werden.

  • Durchflusszytometrie: Vermehrt Zellen mit G2-Arrest

  • Molekulargenetik (Next-Generation-Sequencing -> Gen-Panel-Analyse)

  • Bestimmung der FA-Subklasse ist entscheidend zur Abschätzung des Tumorrisikos bei homo- oder heterozygoten Mutationsträgern mit konsekutiven Empfehlungen zur Früherkennung, z.B. FANCD1 -> BRCA2-Mutation, bei Heterozygotie bereits deutlich erhöhtes Malignomrisiko für Mamma-und Ovarialkarzinome, bei Homozygotie -> Fanconi-Anämie

Differentialdiagnosen

  • SAA, MDS, angeborene Syndrome mit Knochenmarkversagen

  • DNA-Reparaturdefekte wie Nijmegen-Breakage-Syndrom, Bloom-Syndrom

Klinische Präsentation

Klinische Auffälligkeiten

60-70% der FA-Patienten zeigen offensichtliche klinische Auffälligkeiten:

  • Skelettale Fehlbildungen der oberen Extremität (klassischerweise Radiusstrahl und Daumen)

  • Hautpigmentveränderungen (Hyperpigmentierungen, Hypopigmentierungen, Vitiligo)

  • Kleinwuchs

  • Mikrozephalie, kleine Augen, breite Nasenwurzel, Mikrognathie und Epikanthus -> charakteristischer Gesichtsausdruck bei FA-Patienten

  • Fehlbildungen der inneren Organe, vorrangig Nieren und Herz

  • Endokrinologische Störungen (80% der Patienten):

    • Kleinwuchs
    • Hypothyreose
    • herabgesetzte Glukosetoleranz
    • Diabetes mellitus
    • Hyperinsulinismus

  • Progredientes Knochenmarkversagen beginnend in der ersten Lebensdekade (oftmals das erste klinische Krankheitszeichen, das zu der Veranlassung weiterer Diagnostik führt)
    Bi- oder Trizytopenie im Alter von 10 Jahren bei >80%, mit 40 Jahren 90% der FA-Patienten (Thrombozyten <100.000/µl, Hb <10g/dl, absolute Neutrophilenzahl <1000/µl)

Tumorprädisposition

Hämatologie:

MDS/AML (kumulative Inzidenz mit 40 Jahren 30-40%, in der Regel geht der AML ein MDS voraus; Beurteilung anhand der Morphologie (Blastenvermehrung oder Zunahme der Zellularität trotz persistierender Panzytopenie), Zytogenetik und Molekulargenetik (-7, EVI1-Veränderungen, RUNX1-Mutationen)

Onkologie:

Solide Tumore (kumulative Inzidenz mit 40 Jahren 28%):

  • Plattenepithelkarzinome der Kopf- und Halsregion (Risiko 500-700fach erhöht, 65% Mundhöhle, sehr aggressiv, 2-Jahres-Überleben <50%, weite chirurgische Exzision wenn möglich)

  • Plattenepithelkarzinome im Anogenitalbereich (insbesondere Vulvakarzinom, Risiko 2000-4000fach erhöht)

  • Lebertumore: meistens nur unter Androgentherapie benigne Leberadenome mit spontaner Regredienz nach Absetzen der Therapie, selten hepatozelluläre Karzinome

  • Medulloblastome

  • Nephroblastome

Besonderheiten bei der Behandlung

  • Bluttransfusionen/G-CSF bei therapiepflichtigen Zytopenien

  • Synthetische Androgene bei progredientem Knochenmarkversagen

  • Knochenmarkstransplantation bei fortgeschrittenem Knochenmarkversagen oder Zeichen der Transformation

  • Wachstumshormone zur Korrektur des Kleinwuchses

  • Keine Strahlenexposition, wenn verzichtbar bei Hypersensitivität gegenüber ionisierender Bestrahlung

  • Hypersensitivität gegenüber Alkylanzien (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan, Mechlorethamin, Busulfan, Treosulfan, Nitrosoharnstoffe, Procarbazin und Dacarbazin, Temozolomid, Thiotepa, auch Platin-Derivate)

  • Patientenedukation hinsichtlich oraler Hygiene und monatlicher oraler Eigeninspektion auf Schleimhautveränderungen (respektive mit elterlicher Hilfe)

  • Verzicht auf Alkohol- und Tabakkonsum

  • Keine Gabe von Medikamenten, welche die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen, wie nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Ibuprofen).

Empfehlungen zur Früherkennung bei Ihren Patienten

Empfehlungen zur Früherkennung

Untersuchungsempfehlungen der AACR 2016

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Hämatologie

 Regelmäßige Blutbildkontrollen, jährliche Knochenmarkbeurteilung (KMP und Biopsie) basierend auf klinischer Einschätzung, frühzeitige Überweisung an ein Transplantationszentrum

Onkologie

 Halbjährliche HNO-ärztliche Früherkennungsuntersuchungen ab früher Adoleszenz, jährliche gynäkologische Vorsorge ab Menarche, HPV-Impfung für Jungen und Mädchen ab Jugendalter empfohlen

Immunologie

  Nach Empfehlung des Immunologen Monitoring der Immunglobulinwerte

Dermatologie

  Jährliche hautärztliche Untersuchung, spätestens ab 18 Jahren

Pulmologie

  Nach Stammzelltransplantation: Basisfunktionstestung mit Follow-up nach Bedarf

Gastroenterologie

  Jährliche Leberfunktionstests, häufiger unter Androgentherapie

Endokrinologie

  Jährlicher Diabetestest, Wachstumskurve

Orthopädie

 Testung auf knöcherne Anlagestörung des Unterarmes und ggf. Management

Urologie

 Basisuntersuchung auf Nierenfehlbildungen

Kardiologie

 Basisuntersuchung auf Herzfehlbildungen

HNO-Bereich

 Basis-Hörtest und regelmäßige Kontrollen alle 2-3 Jahre, halbjährliches Tumorvorsorgescreening ab 2. Lebensdekade

Zahnarzt

 Halbjährliche Kontrollen (klinisch, kein Röntgen)
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Ergänzende Empfehlungen des Fanconi-Anämie Registers

Link zu den ergänzenden Empfehlungen